暴露在世界贸易中心的灰尘中会加剧阿尔茨海默氏症动物模型的认知障碍

根据西奈山伊坎医学院的研究人员进行的一项研究，暴露在世界贸易中心灰尘中的小鼠在空间识别和短期和长期记忆方面表现出明显的损伤，以及与免疫炎症反应和血脑屏障破坏相关的基因的变化。该研究于1月17日发表在《美国医学杂志》上阿尔茨海默病杂志．

这项研究表明，外周大脑免疫炎症“交叉对话”可能会增加认知能力下降的可能性，确定了未来对世界贸易中心急救人员的研究中可能具有治疗针对性的关键步骤。

朱利奥·玛丽亚·帕西内蒂医学博士、桑德斯家族神经学教授、伊坎西奈山分子综合神经弹性西奈山中心项目主任、该论文的高级作者说:“我们必须了解老年急救人员和其他暴露在零地的受试者患阿尔茨海默氏病的风险，这样我们才能制定预防措施。”

2001年9月11日，恐怖袭击世贸中心的爆炸导致了强烈的火灾，产生了巨大的、密集的有毒气体云和悬浮的粉状碎片，这些碎片由不同大小的颗粒组成，其中含有金属、多氯联苯和多芳香烃，以及其他已知的毒素，统称为世贸中心颗粒物(WTCPM)。

在袭击和清理工作之后的几年里，在现场长时间工作的急救人员中出现了一系列慢性疾病，他们反复暴露在高浓度的这种颗粒物中。在慢性健康状况中，越来越多的科学文献表明，这些第一反应者可能有更大的轻度认知障碍发生率，以及其他神经系统并发症，如白质连通性的变化和/或海马体积的减少，这可能使他们在晚年患阿尔茨海默病的风险更高。

伊坎西奈山神经内科博士后Ruth ibana - arias博士说:“根据流行病学和初步数据，我们假设，在灾后第一周反复暴露在零地灰尘中的急救人员，由于血脑屏障通透性和/或神经免疫相互作用的变化，患与年龄相关的神经疾病，如阿尔茨海默病和阿尔茨海默病相关的痴呆症的风险更大。”

“我们的研究表明，急性暴露在世贸中心的颗粒物中可能会加速认知能力的退化和老年痴呆症类型的神经病理学老鼠会患上阿尔茨海默病我们的转录组分析强烈表明，这种暴露可能会引发广泛的免疫炎症级联反应，这可能是第一反应者所经历的集体病理生理学的基础。”

为了验证他们的假设，西奈山分子综合神经弹性中心的研究人员使用了经过基因工程改造的阿尔茨海默病小鼠(5XFAD)和野生型小鼠作为对照。实验组小鼠反复鼻内灌注WTCPM灰尘这些数据是在袭击发生后72小时内在归零地收集的，连续三周连续三天收集，反映了在归零地急救人员所面临的空气水平。动物暴露在高剂量和低剂量的WTCPM粉尘中，以确定剂量依赖性反应。

分别对工作记忆缺陷、学习和识别记忆进行y迷宫实验和新物体识别行为测试。在y型迷宫实验中，老鼠被放置在y型迷宫的起点，并被允许自由漫步10分钟。一般来说，老鼠有一种天生的探索它们最近没有去过的环境的倾向;在本实验中，空间工作记忆障碍被定义为小鼠反复进入同一手臂的行为，表明它不记得它已经探索过哪只手臂。

七天后，通过一种新的识别测试对小鼠进行评估，其中每只小鼠被放置在一个有两个物体(盐瓶和玩具块)的环境中，并有10分钟的时间进行调查。记录了与这两个物体接触的时间。每只老鼠都被移走，随后被放回装有上次试验中熟悉的物体和新物体的笼子里。认知功能完好的小鼠表现出一种天生的倾向，即花更多的时间研究新物体而不是熟悉的物体。因此，一个不记得它之前接触过哪个物体的动物会花同样多的时间去探索这两个物体。

对照组和5XFAD小鼠在暴露于WTCPM粉尘后，工作记忆都下降了10%，只有高暴露组与未暴露于粉尘的组相比表现出明显的损伤。暴露在高剂量灰尘中并接受新物体识别任务的5XFAD小鼠，与未暴露在灰尘中的小鼠相比，分别显示出16%和30%(短期和长期)对探索熟悉物体而不是新物体的偏好增加，描绘了潜在的记忆改变，显然是由于暴露在灰尘中。

研究人员还在两组小鼠的血液和海马体中进行了转录组学分析(研究基因组中产生的全套RNA转录本)。

暴露在WTCPM粉尘中引起了免疫功能、细胞信号和稳态功能的各种扰动。有趣的是，在暴露于wtcpm的5XFAD小鼠的外周血中，与暴露于不含灰尘的盐水溶液的5XFAD小鼠相比，也注意到中性粒细胞(先天性免疫系统的粒细胞)呈趋势增加。总的来说，炎症包括急性期反应信号通路的显著激活被上调。

WTCPM粉尘还加剧了小鼠大脑中的神经炎症特征。研究人员发现，参与血脑屏障的基因表达显著上调。

这些影响表明了外周的先天性免疫反应，这可能协同传播神经炎症。结果表明，暴露于WTCPM可能会产生外周免疫反应，最终导致脑内皮紧密连接蛋白的破坏，并导致外周免疫调节剂向大脑迁移的允许血管通透性。

“虽然我们应该谨慎地解释这些临床前研究的结果和进一步的研究临床是需要的，我们的研究提供了有价值的信息相关的健康第一反应。这些数据为进一步了解急性暴露于WTCPM粉尘对老年急救人员阿尔茨海默氏症和相关痴呆加速发作的影响开辟了新的视野，”Pasinetti博士说。

西奈山研究团队目前正在进行临床前研究，探索表达人类APOE4/4(晚发性阿尔茨海默病的最高遗传风险因素)的小鼠与暴露于WTCPM粉尘之间的相互作用，以检查阿尔茨海默病类型表型的可能加速发病。这些研究将为预防筛查和可能的干预提供急需的信息在第一时间作出回应以及其他暴露在灰尘中有阿尔茨海默病遗传易感性的人。