小鼠研究表明，肠道细菌会影响大脑健康

越来越多的证据表明，通常生活在我们肠道里的数万亿微生物——所谓的肠道微生物群——对我们的身体功能有着深远的影响。这种微生物群落的成员产生维生素，帮助我们消化食物，防止有害细菌的过度生长，调节免疫系统，还有其他好处。现在，据圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员称，一项新的研究表明，肠道微生物群在我们的大脑健康中也起着关键作用。

这项研究，在老鼠，发现肠道细菌部分是通过生产短链等化合物脂肪酸-影响全身免疫细胞的行为，包括大脑中的免疫细胞大脑组织并加剧阿尔茨海默病等疾病的神经退行性变。该研究结果发表在1月13日的杂志上科学，为重塑肠道提供了可能微生物组作为一种预防或治疗神经退行性变的方法。

“我们只给小老鼠服用了一周的抗生素，我们看到它们的变化是永久性的肠道微生物组资深作者David M. Holtzman医学博士、Barbara Burton和Reuben M. Morriss III神经学杰出教授说:“他们的免疫反应，以及神经退行性变与他们随着年龄增长而经历的一种叫做tau的蛋白质有多大关系。”“令人兴奋的是，操纵肠道微生物群可能是一种对大脑产生影响的方式，而无需直接向大脑中植入任何东西。”

越来越多的证据表明，阿尔茨海默病患者的肠道微生物群可能与健康人不同。但目前还不清楚这些差异是疾病的原因还是结果，或者两者都是，以及改变微生物组可能对疾病的进程产生什么影响。

为了确定肠道微生物组是否可能发挥因果作用，研究人员改变了易患阿尔茨海默病样脑损伤和认知障碍小鼠的肠道微生物组。这些小鼠经过基因改造，表达了一种突变形式的人脑蛋白质tau，这种蛋白质在9个月大时积累并导致神经元损伤和大脑萎缩。他们还携带了人类的变种APOE基因是阿尔茨海默病的主要遗传风险因素。有一份的人APOE4变异的人患这种疾病的可能性是更常见的人的三到四倍APOE3变体。

除了Holtzman，研究团队还包括肠道微生物组专家和合著者Jeffrey I. Gordon，医学博士，Robert J. Glaser博士杰出大学教授和爱迪生家族基因组科学与系统生物学中心主任;第一作者Dong-Oh Seo，博士，神经病学讲师;合著者Sangram S. Sisodia博士是芝加哥大学的神经生物学教授。

当这种转基因小鼠从出生起就在无菌条件下饲养时，它们没有获得肠道微生物群，并且它们的大脑在40周龄时比拥有正常小鼠微生物群的小鼠大脑受损要小得多。

当这些小鼠在正常的非无菌条件下饲养时，它们发育出正常的微生物群。然而，在两周龄时服用一个疗程的抗生素，永久性地改变了它们微生物群中的细菌组成。对于雄性小鼠，它还减少了40周龄时明显的脑损伤。微生物群转移的保护作用在携带病毒的雄性小鼠中更为明显APOE3不同于高危人群APOE4变异，可能是因为有害的影响APOE4研究人员说，抵消了一些保护作用。抗生素治疗对雌性小鼠神经退行性变无显著影响。

霍尔茨曼说:“通过对脑肿瘤、正常大脑发育和相关课题的研究，我们已经知道，男性和女性大脑中的免疫细胞对刺激的反应非常不同。”“因此，当我们操纵微生物组时，我们看到了反应的性别差异，这并不太令人惊讶，尽管很难说这对患有阿尔茨海默病和相关疾病的男性和女性究竟意味着什么。”

进一步的实验将三种特定的短链脂肪酸(由特定类型的肠道细菌代谢产生的化合物)与神经退行性疾病联系起来。这三种脂肪酸在小鼠的肠道微生物群中都是缺乏的抗生素治疗，在没有肠道微生物群的小鼠中无法检测到。

这些短链脂肪酸似乎通过激活血液中的免疫细胞来引发神经退行性变，这反过来又以某种方式激活了大脑中的免疫细胞，从而损伤脑组织。当没有微生物组的中年小鼠被喂食三种短链脂肪酸时，它们的大脑免疫细胞变得更加活跃，他们的大脑显示出更多tau相关损伤的迹象。

“这项研究可能为微生物组如何影响tau介导的神经退行性疾病提供了重要的见解，并表明改变肠道微生物的治疗可能会影响神经退行性疾病的发作或进展，”国家神经疾病和中风研究所(NINDS)的项目主任琳达·麦加文博士说，该研究所为这项研究提供了部分资金。

这一发现为预防和治疗神经退行性疾病提供了一种新的方法肠道微生物组用抗生素、益生菌、专门的饮食或其他方法。

“我想知道的是，如果你拿着遗传上注定会患上神经退行性疾病的老鼠，在动物开始出现损伤迹象之前操纵微生物组，你能减缓或预防神经退行性疾病吗?”Holtzman问道。“这相当于在一个认知能力仍然正常但处于受损边缘的中年晚期开始治疗。如果我们能在神经退行性变开始明显之前，在这类遗传致敏的成年动物模型上开始治疗，并证明它是有效的，那可能是我们可以在人类身上测试的那种东西。”