白血病如何劫持血液干细胞所需的基因

小时候，Lynn Aureli并不知道一种特殊的基因变化导致了她的急性髓系白血病(AML)——这种变化最终有助于解释癌症对化疗缺乏反应的原因。她也没有意识到，她的癌症已经劫持了维持造血干细胞的遗传机制，就像拯救她生命的骨髓移植中的干细胞一样。

在她的诊断和治疗十年后，丹娜-法伯/波士顿儿童癌症和血液疾病中心的研究人员在大约10%的aml患者中发现了林恩的突变，以深入了解正常干细胞的产生是如何控制的，以及癌症是如何利用同一过程的。这项研究由Richard A. Voit医学博士、陶黎明博士和于伏龙博士领导，他们在Vijay Sankaran医学博士的实验室工作，发表在自然免疫学12月15日。

AML对血细胞的影响

AML是一种癌症，发生在血液干细胞不能成熟成健康的血细胞．相反，未成熟的血细胞会在骨髓中堆积，阻碍健康白细胞的发育，红细胞和血小板。这使人们无法抵抗感染，并可能导致贫血和出血。

林恩16岁生日前一周在单向乐队演唱会上手臂出现不明原因的疼痛，这是她被诊断为AML的第一个线索。林恩的父母当时住在康涅狄格州，当她的手臂开始肿胀时，他们把她带到当地的急诊室。在那里，医生诊断琳恩有血块。更令人担忧的是，她的血液检查显示，她的白细胞数量惊人地高，这导致了AML的诊断。

林恩确诊后，接受了四轮化疗和一次实验药物以便清除足够多的癌细胞进行骨髓移植。当时，林恩的医生并不知道她AML的侵袭性是由一种特定的基因变化引起的，现在已知这种基因变化使AML非常难以治愈。

干细胞基因与AML预后的关系

在她在达纳法伯/波士顿儿童医院成功进行骨髓移植几年后，科学家们发现一种名为MECOM的基因在包括林恩在内的AML患者身上更为活跃。

MECOM告诉细胞制造一种蛋白质，这种蛋白质在血细胞发育过程中的特定时间开启某些基因。在极少数情况下，当MECOM不够活跃时，人们会失去所有的血液干细胞，无法产生足够的血细胞。因此，像林恩一样，他们需要从健康的捐赠者那里获得骨髓移植才能存活。

在他们最近的研究中，Voit博士和同事们想要了解MECOM究竟是如何影响血液干细胞的维持的。他们发现，MECOM表达较少的人类血液干细胞不能保持干细胞的状态，而是被迫一次性发育成成熟的血细胞。这解释了MECOM活性的降低如何导致干细胞的完全丧失，并导致研究小组想知道MECOM可能调节了哪些其他基因来维持血液干细胞。

在分析过程中，研究人员发现了MECOM导致AML的一种方式:MECOM通常控制的基因在白血病中超速运转。他们还分析了成人和儿童AML患者的基因表达信息，发现MECOM调节基因水平较高的人预后较差。

Sankaran博士解释说:“高风险白血病采用了血液干细胞的特征，使它们具有很强的攻击性和对化疗的抵抗力。”“但正常的干细胞救了林恩的命。”

白血病的靶向治疗?

虽然我们对MECOM的理解来得太晚，无法改变Lynn的治疗过程，但她受到了小时候照顾她的护士的启发，并希望将这种启发发扬光大。她现在是达纳-法伯癌症研究所的一名肿瘤科护士，她希望其他人知道，在治疗过程中，隧道尽头有一线光明。她反思道:“这似乎是无止境的，但你总有一天会熬过去的。”

与此同时，在林恩的白血病类型中发现的基因变化帮助科学家确定MECOM控制的基因起什么作用以及如何起作用基因影响干细胞功能。这可能会让我们更好地理解如何维持血液干细胞在身体之外，就像他们正在准备一个骨髓移植．

Sankaran和Voit还希望这项工作能让他们更接近于开发AML的新疗法。“所有药物发现首先要对生物机制有一个基本的了解，”Voit博士说。“我希望在未来，我们可以直接针对白血病MECOM下游的通路，以更有效地治疗患者，副作用更少。”