表观遗传信息的丢失可以导致衰老，恢复可以逆转它

一项耗时13年的国际研究首次证明，DNA组织和调节方式的退化(即表观遗传学)可以推动生物体的衰老，而与遗传密码本身的变化无关。

这项工作表明，表观遗传信息的崩溃导致小鼠衰老，而恢复表观基因组的完整性可以逆转衰老的迹象。

研究结果于1月12日在线发表细胞．

“我们相信我们的研究是第一个表明表观遗传变化是哺乳动物衰老的主要驱动因素的研究，”该论文的资深作者、哈佛医学院布拉瓦尼克研究所遗传学教授、保罗·f·格伦衰老生物学研究中心联合主任大卫·辛克莱(David Sinclair)说。

该团队广泛的一系列实验证实了人们期待已久的事实:DNA变化不是衰老的唯一原因，甚至不是主要原因。相反，研究结果表明，染色质(形成染色体的DNA和蛋白质的复合物)的化学和结构变化在不改变衰老的情况下加速衰老遗传密码本身。

辛克莱实验室遗传学研究员、共同第一作者Yang Jae-Hyun说:“我们预计这些发现将改变我们看待衰老过程的方式，以及我们治疗与衰老相关疾病的方式。”

作者说，因为操纵控制表观遗传过程的分子比逆转DNA突变更容易，这项工作指出了新的途径，专注于表观遗传学而不是遗传学来预防或治疗与年龄有关的损伤。

首先，研究结果需要在大型哺乳动物和人类身上得到验证。对非人灵长类动物的研究目前正在进行中。

辛克莱说:“我们希望这些结果能被视为我们控制衰老能力的转折点。”“这是第一个表明我们可以精确控制复杂动物的生物年龄的研究;我们可以随意驾驶它前进或后退。”

除了突变

对于那些研究衰老的人来说，最迫切的问题可能是衰老的原因。

几十年来，该领域的一个主流理论是，衰老源于DNA变化的积累，主要是基因突变，随着时间的推移，这些变化会阻止越来越多的基因正常运作。这些故障又会导致细胞失去自己的身份，导致组织和器官分解，导致疾病，最终死亡。

然而，近年来，越来越多的研究表明，事情并非如此。

例如，一些研究人员发现，一些具有高突变率的人和小鼠没有表现出过早衰老的迹象。其他人观察到许多类型的衰老细胞很少或没有突变。

研究人员开始想知道还有什么东西与DNA变化一起或代替DNA变化导致衰老。可能的罪魁祸首越来越多。其中包括表观遗传变化。

表观遗传学的一个组成部分是物理结构，如组蛋白，它将DNA捆绑成紧密压缩的染色质，并在需要时解开DNA的部分。当基因被捆起来时，它们是不可接近的，但当它们被解开时，它们可以被复制并用于生产蛋白质。因此，表观遗传因子调节在任何给定的时间内，在任何给定的细胞中，哪些基因是活跃的或不活跃的。

通过充当基因活动的开关，这些表观遗传分子帮助定义细胞类型和功能。由于生物体中的每个细胞基本上都有相同的DNA，正是特定基因的开关将神经细胞、肌肉细胞和肺细胞区分开来。

“表观遗传学就像一个细胞的操作系统，告诉它如何以不同的方式使用相同的遗传物质，”杨说，他与前辛克莱实验室博士后、现就职于东京庆应义塾大学医学院的元野元史共同撰写了第一作者。

在20世纪90年代末和21世纪初，辛克莱的实验室和其他人在酵母和哺乳动物中发现，表观遗传变化伴随着衰老。然而，他们不知道这些变化是导致衰老的原因，还是衰老的结果。

直到目前的研究，辛克莱的团队才能够将表观遗传从遗传变化中分离出来，并证实表观遗传信息的崩溃确实会导致小鼠衰老。

冰的老鼠

该团队的主要实验涉及在实验室小鼠的DNA中创建临时的、快速愈合的切口。

这些断裂模仿了哺乳动物细胞每天在呼吸、暴露在阳光和宇宙射线下以及接触某些化学物质时染色体中发生的低级持续断裂。

在这项研究中，为了测试这一过程是否会导致衰老，研究人员加快了休息的次数，以模拟快进的生活。

该团队还确保大多数断裂不是在小鼠dna的编码区域内发生的，编码区域是组成基因的部分。这防止了动物的基因发生突变。相反，断裂改变了DNA的折叠方式。

辛克莱和同事们称他们的系统为ICE，即表观基因组诱导变化的缩写。

起初,表观遗传因素它们暂停了正常的基因调节工作，转向DNA断裂来协调修复。之后，这些因子回到了它们原来的位置。

但随着时间的推移，情况发生了变化。研究人员注意到，这些因素会“分心”，在修复中断后不会返回。表观基因组变得杂乱无章，开始失去原始信息。染色质以错误的模式浓缩和解开，这是表观遗传功能障碍的标志。

当老鼠失去了年轻时的表观遗传功能时，它们的外表和行为开始变老。研究人员发现了表明衰老的生物标志物的增加。细胞失去了它们的特性，例如肌肉细胞或皮肤细胞。组织功能动摇。器官失败了。

该团队使用辛克莱实验室最近开发的工具来测量小鼠的年龄，不是按时间顺序，以天或月为单位，而是“生物学上”，基于基因组中有多少位点失去了通常附着在它们身上的甲基。与同期出生的未接受治疗的小鼠相比，ICE小鼠明显衰老得更多。

年轻又

接下来，研究人员给老鼠一个基因治疗这逆转了它们造成的表观遗传变化。

“这就像重启一台故障的电脑，”辛克莱说。

该疗法提供了三个基因——oct4, Sox2和Klf4，一起被命名为osk——它们在干细胞中活跃，可以帮助将成熟细胞恢复到早期状态。(辛克莱的实验室在2020年用这种鸡尾酒恢复了瞎老鼠的视力。)

ICE小鼠的器官和组织恢复了年轻状态。

辛克莱说，这种疗法“启动了一个表观遗传程序，使细胞恢复了它们年轻时拥有的表观遗传信息。”“这是永久重置。”

目前尚不清楚OSK治疗是如何实现这一目标的。

辛克莱说，在这个阶段，这一发现支持了一种假设，即哺乳动物细胞维持着一种表观遗传软件的备份副本，当被访问时，可以允许一个衰老的、表观遗传混乱的细胞重新启动到年轻、健康的状态。

目前，大量的实验使研究小组得出结论:“通过操纵表观基因组，衰老可以向前或向后驱动，”杨说。

从这里

ICE方法为研究人员探索表观遗传学在衰老和其他生物过程中的作用提供了新的途径。

由于ICE小鼠仅在6个月后就出现了衰老迹象，而不是在小鼠平均寿命(两年半)结束时出现的，因此这种方法也为研究衰老的研究人员节省了时间和金钱。

研究人员还可以超越OSK基因疗法，探索如何迷失表观遗传信息可能在衰老的生物体中恢复。

“还有其他方法可以操纵表观基因组，比如药物和小分子化学物质来诱导轻微的压力，”杨说。“这项工作为应用其他方法使细胞和组织恢复活力打开了一扇门。”

辛克莱希望这项工作能激励其他科学家研究如何控制衰老，以预防和消除人类与年龄有关的疾病和状况，如心血管疾病、2型糖尿病、神经退行性疾病和虚弱。

他说:“这些都是衰老的表现，当它们出现时，我们一直试图用药物治疗，但几乎为时已晚。”

目标将是解决衰老的根本原因，以延长人类健康寿命:一个人不仅活着，而且还很健康的年数。

医学应用还有很长的路要走，需要在多种细胞和动物模型上进行广泛的实验。但是，辛克莱说，科学家应该胸怀大志，为了实现这样的梦想而不断尝试。

他说:“我们谈论的是让老年人或病人的整个身体或某个特定器官恢复年轻，这样疾病就会消失。”“这是一个伟大的想法。这不是我们通常做医学的方式。”