淋巴瘤突变产生超竞争性免疫细胞

韦尔康奈尔医学研究人员领导的一项多机构临床前研究表明，了解最具侵略性的淋巴瘤如何产生并抵抗当前治疗的关键可能在于突变，这些突变破坏了产生抗体的B细胞之间的关键自然选择过程。

弥漫性大b细胞淋巴瘤(DLBCL)是最常见的非霍奇金淋巴瘤类型，至少40%的病例对治疗无反应。b细胞易位基因1 (BTG1)基因突变的患者预后特别差，这种基因突变主要存在于b细胞淋巴瘤中。

这项新研究发表于1月20日科学该研究的首席研究员Ari M. Melnick博士说，BTG1作为一个重要的B细胞“进化”检查点，控制着B细胞的自然选择过程，他是Gebroe家族血液学/肿瘤学教授，也是威尔康奈尔医学桑德拉和爱德华梅耶癌症中心的成员。

为了产生针对COVID-19等新感染源的强大抗体，B细胞经历了一个周期性的生长、抗体基因突变和极其快速的细胞分裂过程。成千上万的突变B细胞激烈地争夺数量少得多的免疫T细胞。这些T细胞只选择少数B细胞存活，这是基于它们结合抗原的能力，抗原是病毒和其他微生物上的外来颗粒，可以引发免疫反应。

“个体B细胞之间的这种激烈竞争不同于人类所有其他组织中发现的更加利他和合作的细胞行为，而更类似于如何单细胞生物彼此竞争，”梅尔尼克说。

与T细胞的相互作用是B细胞生存所必需的，因为它触发了一种称为MYC的强效细胞生长调节剂的短暂表达，MYC为细胞代谢提供燃料，以产生后续细胞分裂爆发所需的基石。

BTG1扮演着看门人的角色，确保只有少数被选中的B细胞能在这个竞争性的自然选择过程中存活下来，同时通过防止MYC的不适当供能来控制竞争。为了达到这种微妙的平衡，BTG1控制MYC蛋白在B细胞中的表达速率。BTG1突变发生在大约70%的最具侵袭性的DLBCL中，并导致这一过程出错，允许在B细胞中更快速地诱导MYC蛋白表达。

梅尔尼克说:“从分子的角度来看，这种影响很小。”“这相当于MYC蛋白产生率增加了大约10%。”

然而，这种小的影响使btg1突变B细胞脱颖而出，接管了免疫反应在T细胞驱动的自然选择中击败健康的B细胞。这种效应使B细胞经历更多的突变周期，这使它们面临破坏其他基因并最终癌变的风险。

“在这项研究中，BTG1突变加速了淋巴瘤的形成，并导致在小鼠体内扩散的极具侵略性的癌症，这让人想起了在患者身上发生的事情，”该论文的第一作者、梅尔尼克实验室的研究助理Coraline Mlynarczyk说。“因此，随着时间的推移，这微小的10%的影响提供了一个重要的‘健康’增益，并导致高度侵袭性的疾病。”

梅尔尼克说，这项研究还说明了进化对微小影响的敏感性，这些影响可以在竞争环境中显著提高细胞的适应性。此外，这种B细胞自然选择的改变与昆虫和动物胚胎器官发育的超级竞争过程惊人地相似。同样，MYC表达的微小差异允许超级竞争细胞完全接管新组织的形成。

“淋巴瘤是一种奇怪而有害的肿瘤，因为它们产生于免疫系统，而免疫系统本应保护我们免受癌症的侵害，”梅尔尼克说。“由于我们目前没有对这些患者有效的治疗方法，了解最糟糕和最致命的DLBCL形式的发展过程是进行干预的第一步。”

“科学家们团队合作推动了最快速的研究进展，”他补充道，并引用了洛克菲勒大学(Rockefeller University)基础免疫学家加布里埃尔·维多利亚(Gabriel victoria)和德国亥姆霍兹感染研究中心(Helmholz Center for Infection research)数学家迈克尔·迈耶-赫尔曼(Michael Meyer-Hermann)对这项研究的重要贡献。