研究揭示了新的遗传性疾病,对机会性感染的易感性

范德比尔特大学医学中心共同领导的一个国际财团immunogeneticist鲁本Martinez-Barricarte, 博士。,发现了一种新的遗传疾病,会导致免疫缺陷而深刻的对机会性感染的易感性,包括危及生命的真菌性肺炎。

将研究结果发表在《华尔街日报》1月20日科学免疫学,将有助于确定携带这种天性的人错误的豁免权(迅速)。“我们的研究结果将提供的基础基因诊断和预防治疗组的患者,”Martinez-Barricarte说。

迅速的,也被称为原发性免疫缺陷,遗传缺陷特点是易感性增加传染病、自身免疫、抗炎疾病,过敏,和在某些情况下,癌症。

迄今为止,485个不同的迅速已确定。现在认为他们发生在每1000到5000人口的出生,让它们像其他遗传疾病流行,包括囊性纤维化和Duchene的肌肉萎缩症。

尽管最近医学进步,大约一半的患者迅速仍然缺乏一个基因诊断,可以帮助他们避免使人虚弱的疾病和死亡。这就是为什么这个研究是如此重要。

错误在这种情况下是IRF4的蛋白质的基因的突变,一个关键的转录因子的开发和B和T的函数白细胞,以及其他免疫细胞。

洛克菲勒大学的博士后研究员,Martinez-Barricarte是一个国际研究小组的一部分,在2018年,确定一个IRF4突变与惠普尔氏病有关,一种罕见的肠道细菌感染导致腹泻,体重,腹部和关节疼痛。

Martinez-Barricarte现在医学助理教授分部的遗传医学、病理学、微生物学与免疫学分部的分子发病机制。

移动他的实验室VUMC后,2020年他开始与助手合作́Tamara Staines-Boone,医学博士和她的同事在蒙特雷,墨西哥。他们在照顾一个小男孩正在遭受严重的复发性真菌,病毒、分枝杆菌等感染。

Martinez-Barricarte和他的团队蛋白质编码区域的男孩的基因组测序,发现一个新创IRF4突变,它起源于病人,没有继承他的父母。

在想象与IRF4专家咨询研究所的研究和治疗遗传疾病在巴黎,他们被告知其他7组独立描述相同的突变。他们现在合作IRF4国际财团。

在最近的研究中,该财团确认了7个患者从六个不相关的家庭在四大洲深刻组合免疫缺陷的人经历了反复和严重的感染,包括肺炎由真菌引起的卡式肺。每个病人有相同的突变IRF4的dna结合域。

广泛的表型出现病人的血液细胞显示免疫细胞异常与疾病有关,包括成熟的两种B细胞受损,并降低t细胞抗击感染的细胞因子的生产。

两个敲入小鼠模型中,插入到老鼠基因组突变,表现出严重的缺陷产生抗体的联合免疫缺陷患者中观察到。

研究人员还发现了突变有“multimorphic”效应有害的激活和分化免疫细胞。

而突变IRF4结合DNA与亲和力高于本机形式的蛋白质(hypermorphic方式),其转录活性共同点,规范基因减少(hypomorphic),并结合其他DNA网站(neomorphic方式),改变蛋白质的正常基因表达谱。

这个multimorphic活动是一种新的人类疾病的机制。“我们预料变体multimorphic活动在健康和疾病可能更普遍,”研究人员总结道。

合作者包括Martinez-Barricarte实验室的研究生耶雷布佩雷斯Caraballo鑫甄,和研究助理灵Tran。