科学家确定基因靶点以提高癌症免疫治疗的有效性

免疫检查点抑制剂是增强免疫系统对各种癌症反应的重要药物，但一些患者的癌细胞不受药物影响，或在治疗过程中产生耐药性。

麻省总医院(MGH)是布里格姆麻省总医院的创始成员之一，麻省理工学院和哈佛大学的布罗德研究所(Broad Institute of MIT and Harvard)的研究人员最近发现了一种免疫逃避基因，该基因在其中一些细胞中被打开，他们发现沉默该基因增强了细胞对免疫治疗的敏感性。

该基因编码一种名为TANK-binding kinase 1 (TBK1)的蛋白质，这是一种多功能酶，在协调针对病毒和其他入侵病原体的先天免疫反应中起着既定的作用。

一项研究发表在自然由资深作者Russell W. Jenkins博士(MGH癌症研究中心研究员，哈佛医学院医学助理教授，Broad研究所副研究员)和Robert T. Manguso博士(MGH癌症研究中心研究员，哈佛医学院医学助理教授，Broad研究所副研究员)领导的这项研究发现，删除TBK1基因会使肿瘤对免疫攻击敏感。

此外，在癌症小鼠模型中，用一种阻断TBK1蛋白活性的药物抑制剂治疗，克服了肿瘤对免疫治疗的抵抗，而不会导致体重减轻或其他全身毒性迹象。这种策略也适用于新型的基于患者的肿瘤模型，包括所谓的患者来源的有机型肿瘤球体(PDOTS)，这是一种“活活检”，包含患者自己的癌细胞和免疫细胞。

研究小组发现，从机制上讲，阻断TBK1可以通过使肿瘤细胞对包括肿瘤坏死因子和干扰素在内的免疫分子的作用增敏，从而增强对免疫治疗的反应。

“TBK1的缺失会增强免疫治疗，这是违反直觉的，因为这种蛋白质通常被认为会促进炎症。关闭它应该会降低肿瘤对治疗的敏感性，而不是增强。”Manguso说，他也是Broad肿瘤免疫治疗发现引擎项目的联合负责人。“然而，我们发现关闭TBK1会重新编程肿瘤细胞对细胞因子免疫信号的反应，导致它们死亡。在这种情况下，后一种效应变得至关重要。”

“我们的研究结果表明，靶向TBK1是一种新颖的方法有效的策略克服抵抗癌症免疫疗法，”詹金斯说。“我们的工作还提供了一个框架，利用遗传和药理学工具的组合，在多个模型系统中评估其他潜在的免疫逃避目标。”