Slit2信号通路刺激尤因肉瘤生长

一篇新的研究论文发表在基因与癌症2022年12月14日，题为“Slit2信号通路刺激尤因肉瘤生长”。

尤文氏肉瘤是一种癌症EWS::ETS融合，最常见的是EWS::FLI1。由于目前的细胞毒性化疗并不能改善转移性或复发性尤因肉瘤患者的生存，因此需要新的和更有效的靶向治疗。虽然EWS::FLI1是尤因肉瘤的主要驱动因素，但EWS::FLI1一直难以靶向。

作者指出:“一种有前途的替代方法是识别和针对EWS::FLI1产生的分子漏洞。”

在最近的这项研究中，来自德克萨斯大学健康科学中心的研究人员Kruthi Suvarna、Panneerselvam Jayabal、Xiuye Ma和Yuzuru Shiio报告说，EWS::FLI1诱导了Slit2的表达，Slit2是Roundabout (Robo)受体的配体，涉及轴突引导和多种其他发育过程。

“使用分泌组蛋白质组学，我们发现EWS::FLI1诱导Slit2的表达。我们演示了EWS::FLI1绑定到基因启动子并激活其表达，”研究人员写道。

EWS::FLI1结合到Slit2基因启动子并刺激Slit2的表达。Slit2使cdc42失活并稳定BAF染色质重塑复合物，增强EWS::FLI1转录输出。沉默Slit2对Ewing肉瘤细胞的锚定依赖性和非锚定依赖性生长有很强的抑制作用。沉默Slit2受体Robo1和Robo2也能抑制尤因肉瘤的生长。他们的研究结果揭示了Slit2信号通路在刺激尤因肉瘤生长中的新作用，并表明该通路可以靶向治疗。

尤因肉瘤对Slit2信号的依赖为靶向治疗提供了极好的机会。虽然目前还没有一种用于Slit-Robo信号通路的药物抑制剂，但一种放射性标记的抗robo1单克隆抗体被证明可以抑制肝细胞癌细胞和小细胞肺癌细胞的异种移植瘤生长，这表明靶向Slit-Robo通路是可行的。单独靶向Slit2-Robo1/2信号或与Ewing的NELL2-Robo3信号联合靶向治疗肉瘤值得进一步调查，”作者写道。