该策略可以消除肺癌细胞的转移特征和耐药性

韩国科学技术院(KAIST)提出了一项去除肺癌细胞转移特征的基础技术
图1。(A) kwanghyun Cho教授的研究小组调查了大量与复杂EMT相关的文献和数据库,并基于显示上皮细胞和间充质细胞状况的细胞系数据的比较分析,他们提取了与EMT相关的关键信号通路,并建立了调控网络的数学模型(B)通过计算机模拟分析结果与分子细胞实验结果的比较,验证了所构建的数学模型对实际细胞现象的模拟效果。信贷:癌症研究(2023)。DOI: 10.1158 / 0008 - 5472. - 22 - 1559

韩国科学技术院(KAIST)生物脑工学教授赵光铉(音)领导的研究小组通过系统生物学研究,成功地改变了肺部致癌细胞的性质,消除了它们的耐药性和向身体其他部位扩散的能力。

癌症发病率在老龄化人群中增加。当早期发现不及时,在各个器官发生转移时,病死率特别高。为了解决这一问题,人们进行了一系列的尝试,以消除或降低的能力但它们导致处于中间状态的癌细胞变得更加不稳定,甚至更加恶性,这给治疗带来了严峻的挑战。

赵光贤教授组模拟了肺癌细胞的上皮细胞-间充质转化(epithelial -to- mesenchymal Transition, EMT)过程中,无转移能力的上皮细胞和有转移能力的间充质细胞之间的各种癌细胞状态。一个建立数学模型,通过计算机模拟分析和分子细胞实验,发现能够将已获得侵袭性和耐药性的间充质细胞状态逆转回上皮细胞的关键调控因子。

特别是,该过程成功地将间充质肺癌细胞恢复到对化疗敏感的状态,同时避免了中间过程中不稳定的EMT混合细胞状态,这一直是一个难题。

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图2。通过大规模计算机模拟分析和复杂系统网络控制技术了解各种EMT表型。(A)通过计算机模拟分析和实验,研究小组发现单分子控制无法完全控制EMT。特别地,通过比较吸引子的相对稳定性,揭示了表现出EMT混合特征的细胞状态具有不稳定的性质。(B), (C)基于这些结果,Cho教授的团队确定了两种反馈(由蜗牛- mir -34和ZEB1-miR-200组成的正反馈)在避免TGF-β-ON状态中出现的EMT混合状态中发挥重要作用。通过计算机模拟分析发现,对挖掘的p53和SMAD4进行调控后,两个反馈恢复了较高的稳定性。此外,分子细胞实验表明,作为EMT代表性表型标志物的E-cad和ZEB1的表达水平与上皮细胞状态下的表达谱变化相似,尽管存在TGF-β-ON状态。信贷:癌症研究(2023)。DOI: 10.1158 / 0008 - 5472. - 22 - 1559

韩国科学技术院(KAIST)博士生金南熙、黄蔡英、金泰英、金贤珍等人参与的此次研究成果发表在了《科学技术院》杂志上癌症研究1月30日。这篇论文的标题是“细胞命运重编程策略逆转肺癌细胞的上皮细胞到间充质细胞的转变,同时避免混合状态。”

处于EMT混合状态的细胞是癌细胞在EMT过程中不完全转变引起的,它同时具有上皮细胞和间充质细胞的特征,通过获得高干细胞容量而具有高耐药性和转移潜力。特别是通过肿瘤微环境(tumor microenvironment, TME)分泌的转化生长因子-β (TGF-β)等因子进一步增强EMT,从而出现各种具有高度可塑性的细胞状态。

由于EMT的复杂性,在避免具有高转移能力和高耐药性的EMT混合细胞状态的同时,很难完全逆转间充质癌细胞向消除转移能力和耐药性的上皮细胞状态的过渡过程。

赵光贤教授的研究小组建立了一个进而应用大规模计算机模拟分析和复杂系统网络控制技术,对“p53”、“SMAD4”、“SMAD4”等基因调控网络进行了识别和验证。“ERK1”和“ERK 2”(统称ERKs)通过分子细胞实验作为三个关键分子靶点,可将肺癌细胞从间充质细胞状态,逆转回不再具有转移能力的上皮细胞状态,同时避免EMT杂交细胞状态。

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图3。复杂分子网络分析和发现重编程分子靶点以完整消除EMT混合特征。(A)控制p53和SMAD4在肺癌细胞系中的表达有望克服耐药,但与预期相反,化疗反应性并未恢复。(B) Kwang-Hyun Cho教授的研究团队还分析了计算机模拟、基因组数据和实验结果,发现TWIST1和EPCAM的高表达水平与耐药性有关。(C) Cho教授的团队确定了三个关键的分子靶点:p53, SMAD4和ERK1 & ERK2。(D), (E)此外,他们发现了一个在避免EMT杂交特征的情况下,在完全逆转成上皮细胞方面起重要作用的关键通路,并通过网络分析和吸引子分析证实,在控制所提出的分子靶标时,该关键通路恢复了高稳定性。信贷:癌症研究(2023)。DOI: 10.1158 / 0008 - 5472. - 22 - 1559

特别是,通过在系统水平上分析复杂EMT过程的分子调控机制,确定了与正反馈相关的关键通路,正反馈在癌细胞完全恢复到转移能力和转移能力的上皮细胞状态中起着重要作用是删除。

这一发现意义重大,因为它证明了能恢复到的状态吗在有TGF-β刺激的条件下,就像在人体内形成癌症组织的实际环境中一样。

癌细胞EMT异常会导致癌细胞的迁移和侵袭、对化疗的反应性改变、干细胞功能增强、癌细胞扩散等多种恶性特征。特别是癌细胞转移能力的获得是癌症患者预后的关键决定因素。本研究开发的肺癌细胞EMT逆转技术是一种新的抗癌治疗策略,可以对癌细胞进行重新编程,以消除其高可塑性和转移潜力,并增加其对化疗的反应性。

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图5。研究结果的示意图。赵教授研究组通过系统生物学研究,发现了避免癌细胞异常EMT形成高可塑性的关键分子调控途径,并将其逆转为上皮细胞状态。从这一分析中,发现了一种重编程分子靶点,可以逆转具有获得性侵袭性的间充质细胞状态和对恢复药物反应性的上皮细胞状态的耐药性。对于肺癌细胞,当给药时,可以增强分子靶点之一p53的表达,抑制SMAD4和ERK1 & ERK2的表达,在间充质细胞状态下的基因分子网络被修改,最终消除转移能力,重新编程,变成上皮细胞,而不抵抗化疗。信贷:癌症研究(2023)。DOI: 10.1158 / 0008 - 5472. - 22 - 1559

Kwang-Hyun Cho教授说:“通过成功逆转获得高转移性特征和药物耐药性的肺癌细胞状态,将它们恢复到对化疗重新敏感的可治疗上皮细胞状态,研究结果提出了一种新的治疗策略,可以改善癌症患者的预后。”

赵光贤教授研究组首次提出了将癌细胞恢复到原来状态的“逆转治疗”原理此后,该公司于2020年1月宣布了将结肠癌细胞恢复为正常结肠细胞的研究结果,并于2022年1月成功地进行了重新编程研究,将最恶性的基底型乳腺癌细胞转变为可以用激素疗法治疗的低恶性管腔型乳腺癌细胞。

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图4。通过肺癌细胞系的实验验证。在肺癌细胞系中,当p53被激活,SMAD4和ERK1/2被抑制时,(A)、(B) E-cad蛋白表达增加,ZEB1蛋白表达减少,(C)间充质细胞状态包括TWIST1和EPCAM以及与干细胞潜能特征相关的标记物的基因表达被完全抑制。此外,(D)被证实,由于调控靶标逆转了细胞状态,也克服了对化疗的耐药性。信贷:癌症研究(2023)。DOI: 10.1158 / 0008 - 5472. - 22 - 1559

这一最新的研究成果是第三次在反转技术的发展中取得的已经获得转移性特征的细胞回到一种状态,在这种状态下它们的转移能力被移除,药物敏感性增强。

更多信息:Namhee Kim等人,细胞命运重编程策略逆转肺癌细胞的上皮细胞到间充质细胞的转变,同时避免混合状态,癌症研究(2023)。DOI: 10.1158 / 0008 - 5472. - 22 - 1559

期刊信息: 癌症研究

引用:策略可以去除肺癌细胞的转移特征和耐药性(2023,1月30日),2023年1月31日从//www.puressens.com/news/2023-01-strategy-metastatic-traits-drug-resistance.html检索
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