三阴性乳腺癌发现新的治疗靶点
![The signature of TRIM21 low /CD73 high is associated with unfavorable immune response. (A) Proteomic data from CPTAC identified that the expression of CD73 is negatively correlated with TRIM21 expression in TNBC tumor samples. (B) The correlation heat map visualized of overall immune profile (tumor mutational burden, MSI, stromal score, immune score, ESTIMATE score, and tumor purity) with TRIM21 expression in TNBC. The correlation coefficient is labeled from blue to red. Blue represents negative correlation, and red represents positive correlation. (C) Correlation analysis of tumor-infiltrating immune cells in TRIM21-high expression and TRIM21-low TNBC expression breast cancer samples. Rows represented different types of tumor-infiltrating immune cells, and columns represented breast cancer samples. The correlation coefficient is labeled from blue to red. Blue represents negative correlation, and red represents positive correlation. (D to F) Nine hundred eighty-five human breast cancer TMAs were stained with anti-TRIM21, anti-CD73, anti-CD3, anti-Ki67, and anti-PanCK antibodies. Tumor TRIM21 expression level was positively related to total CD3 + T cell density (D), T cell proliferation in tumor nests (E), and total compartments analyzed (F). (G) The proposed mechanistic model: Tumor TRIM21 constitutively governs CD73 protein stability through the ubiquitin-proteasomal pathway. Induction of tumor TRIM21 by IFN-γ enables effector T cell accumulation and functionality, thereby counteracting tumor immune evasion. TCR, T cell receptor. Credit: Science Advances (2023). DOI: 10.1126/sciadv.add6626. https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.add6626 三阴性乳腺癌发现新的治疗靶点](https://scx1.b-cdn.net/csz/news/800a/2023/novel-therapeutic-targ.jpg)
在CD73外位酶中靶向细胞转录后机制可能促进抗肿瘤免疫和减缓三阴性乳腺癌的癌症进展,根据西北医学发表的一项研究科学的进步.
该研究由血液与肿瘤学和微生物免疫学学部医学教授张斌博士共同领导,为目前缺乏有效治疗方案的患者提供了一种新的免疫治疗策略。
”三阴性乳腺癌在美国,你需要考虑靶向一种主要的免疫抑制机制,而靶向CD73现在已经成为其他传统检查点封锁之外的一种新兴选择,”张说,他也是西北大学Robert H. Lurie综合癌症中心肿瘤、环境与转移(TEAM)项目的联合负责人。
三阴性乳腺癌(TNBC)细胞不含有通常在乳腺癌中发现的典型激素和蛋白质受体乳腺癌细胞这使得可行的治疗靶点数量有限。
除了手术,放疗和化疗,免疫疗法等免疫检查点抑制剂-识别和阻断特定蛋白质或检查点的药物免疫细胞癌细胞已经被广泛用于治疗实体肿瘤,包括TNBC。然而,先前的临床试验表明,大多数TNBC患者对这种治疗几乎没有反应。
在目前的研究中,研究人员旨在确定新的治疗靶点,可以动员身体的免疫系统克服肿瘤诱导的TNBC细胞免疫抑制。
通过分析TNBC细胞系,研究小组发现癌细胞表面表达的活性外泌酶CD73水平升高。Zhang说,CD73表达的增加是不正常的,这表明该酶水平的升高增加了肿瘤微环境中的免疫抑制活性。
利用先进的显微镜技术进一步研究癌细胞,研究人员发现,泛素酶蛋白TRIM21介导CD73的降解,破坏TRIM21稳定CD73,反过来抑制cd8阳性t细胞,否则会促进对癌症的适应性免疫反应。
“因此,你实际上可以提供额外的选择来生成试剂来阻止这两个分子之间的结构相互作用,”张说。
研究人员还从CD73中提取了特定的氨基酸,这些氨基酸降解了CD73的基本细胞内功能,特别是泛素化,并通过阻止抗肿瘤免疫来促进肿瘤生长。
总的来说,这些发现揭示了一种新的潜在治疗策略,即降低CD73蛋白水平可以防止TNBC肿瘤进展。
CD73水平降低,TRIM21水平升高癌症细胞张说,还可以作为生物标志物,用于识别哪些患者对免疫治疗有更良好的反应。
“我们认为,如果直接调节CD73蛋白水平,不仅可以降低酶活性,还可以独立地靶向CD73酶活性功能,”张说。
更多信息:傅子义等,TRIM21蛋白对CD73的蛋白水解调控,肿瘤免疫原性,科学的进步(2023)。DOI: 10.1126 / sciadv.add6626.www.science.org/doi/10.1126/sciadv.add6626