带有转运载体的TREM2激活抗体可以促进脑小胶质细胞的代谢和功能

已知TREM2蛋白在包括小胶质细胞在内的不同类型免疫细胞的生长和发育中起着至关重要的作用，在人类中由TREM2基因编码。小胶质细胞是中枢神经系统中的特殊免疫细胞，有助于保护大脑免受炎症的影响，并促进损伤后的恢复。

南旧金山Denali Therapeutics、德国神经退行性疾病中心(DZNE)、慕尼黑大学医院、路德维希马克西米利安大学和武田的研究人员最近发现了一种抗体，可以激活人类的TREM2受体，从而可能改善这些至关重要的功能大脑免疫细胞．在一系列的临床前实验中，其结果已在自然神经科学，这种工程抗体被发现可以促进代谢和功能小神经胶质细胞．

该研究的主要资深作者Kathryn Monroe和Pascal E. Sanchez告诉《医学快报》:“从遗传学和生物学的角度来看，TREM2是治疗AD的最佳微神经胶质靶点。”欧宝娱乐地址“人类遗传学和临床前数据的整体表明，微神经胶质基因TREM2的功能丧失增加了阿尔茨海默病的风险，因此激活受体可能是一种有效的治疗策略。然而,血脑屏障限制了针对TREM2的抗体的大脑摄取和生物分布。”

共同第一作者Bettina van Lengerich、Lihong Zhan和Dan Xia及其合作者探索了他们开发的运输载体(即用于将分子运输到大脑的工程结合位点)是否可用于将抗TREM2抗体运送到大脑(ATV:TREM2)。此外，他们希望评估ATV:TREM2对小胶质细胞功能和代谢的影响。

Sanchez和Monroe解释说:“我们进行了研究，以证明TREM2的药理激活对小胶质细胞的功能影响，并解剖出ATV:TREM2诱导小胶质细胞状态变化的分子途径。”“我们发现ATV:TREM2可以在各种临床前系统中使用多维方法促进代谢和小胶质细胞的功能。”

ATV:TREM2是研究人员测试的分子，旨在与人脑细胞中的TREM2蛋白结合。它被设计为包括Fc区域的单价人转铁蛋白受体结合位点(即抗体运输载体)和减少与Fc受体相互作用的突变，Fc受体是大脑中与感染细胞或入侵病原体附着的抗体结合的受体。

研究人员在人诱导多能干细胞(iPSC)衍生的小胶质细胞上测试了ATV:TREM2。他们发现，它们促进了这些关键免疫细胞的增殖，并改善了它们的新陈代谢。他们还在老鼠身上测试了他们的抗体，发现它显著促进了动物大脑中的小胶质细胞活动和葡萄糖代谢。

Monroe说:“我们的研究通过诱导TREM2- tfr受体聚类和ATV增强TREM2 fab介导的信号活性的能力，为TREM2抗体的作用机制提供了见解。”“我们对ATV:TREM2对小胶质细胞状态和功能的药理影响有了更深入的了解，比如促进小胶质细胞代谢和线粒体呼吸。”

总的来说，研究人员的实验表明，ATV:TREM2可以改善大脑暴露、生物分布和大脑中的激动活性，显著优于标准的IgG TREM2抗体。这表明它可能是阿尔茨海默病和其他疾病患者的一种有前途的治疗方法神经退行性疾病这与微胶质基因TREM2的功能丧失有关。

桑切斯和门罗补充说:“我们现在正在健康志愿者中进行DNL919(我们的研究性ATV:TREM2)的单次上升剂量一期研究。”“此外，我们有兴趣研究ATV:TREM2是否与抗淀粉样蛋白抗体治疗具有附加或协同作用。”

©2023科学欧宝app网彩X网络