研究“原始抗原罪”的独特窗口

我们的免疫系统对我们童年时遇到的病毒株反应最强烈。科学家称这种原始抗原原罪(OAS)——人体对流感或新冠病毒等病毒的第一次反应是“原罪”，它永远使免疫反应偏向于新的病毒株。根据美洲国家组织的理论，无论我们接种了多少流感疫苗或新冠病毒增强剂，我们的身体都会固执地坚持产生对抗旧病毒株的疲惫抗体。

现在，一项新的研究提供了迄今为止最清晰的证据，说明了何时会发生OAS，何时不会发生OAS，阐明了在实验室研究时这种原本模糊的现象是如何工作的。该研究结果发表在自然这可能对流感和COVID疫苗的开发产生深远影响。

“我们的目标是了解基本原则因此，研制这些疫苗的研究人员可以牢记潜在的影响，”洛克菲勒的加布里埃尔·d·维多利亚说。”新颖的技术，我们列出了如何从实验的角度看待美洲国家系统的基础知识，并回答了我们认为是关键的问题疫苗发展”。

抗原的罪

20世纪50年代，传奇病毒学家小托马斯·弗朗西斯(Thomas Francis Jr.)首次描述了OAS，他在美国分离出了第一个人类流感毒株。弗朗西斯是一位长老会牧师的儿子，他选择了明确的宗教术语来表达他对免疫系统倾向于在遇到的第一个抗原上留下印记的沮丧，甚至对自己不利。

“弗朗西斯意识到，你可以通过观察一个人抗流感的抗体来判断他的年龄，”维多利亚说。“人们最强的抗体通常是针对年轻时流行的病毒株。”

“不管你喜欢还是讨厌，这个词已经成为了关于病毒疫苗接种的话题。”

如果OAS严格来说是正确的，那么疫苗计划就很难克服人体对变化的抵抗力。当通过季节性疫苗接触到一种新的流感病毒株时，身体会重复使用原来的B细胞群，并抑制新B细胞的形成。“根据OAS的观点，你的身体将无法对不断进化的病毒变体产生新的免疫反应，因为它会对你遇到的第一个菌株上瘾，”维多利亚说。

尽管有半个世纪的流行病学证据证明了这一令人沮丧的现象，但事实证明，在实验室环境中很难测量OAS的精确程度。“在OAS上生成良好的实验数据并不容易，”维多利亚说。“之前的实验给出了不一致的结果——有时研究人员看到了，有时他们看不到。”

为了更好地了解OAS及其对季节性疫苗和加强注射的影响，维多利亚和同事们开发了分子命运图谱，这项技术使研究小组能够清楚地区分血清中的旧抗体和新抗体。然后，他们让小鼠一次又一次地接种疫苗，同时跟踪每一种抗体的进展。

实验结果证实，当抗原保持不变时，小鼠对它们产生的第一个B细胞“上瘾”，而这些B细胞正在阻止新B细胞的形成，以应对新的威胁。

维多利亚说:“我们估计，如果老鼠的旧抗体没有抑制新抗体的形成，它们会产生55倍以上的新抗体。”

抗原救赎

从表面上看，这些发现似乎意味着季节性注射和助推器是徒劳的。人体注定会产生适应每个人第一次接触COVID或流感的B细胞，忽视甚至抑制针对新菌株的接种。

“但有一个转折，”维多利亚说。如果加强疫苗含有与原始抗原有足够不同的抗原，OAS就会退场。事实上，维多利亚和同事们在感染了各种流感病毒和SARS-CoV-2菌株的小鼠身上证明，一旦两个抗原相隔几个氨基酸，55倍的缺陷就会下降到可控制的3倍。

“这项工作提供了对B细胞对一系列加强疫苗反应方式的基本理解，并强调了免疫系统的独创性和适应性，”第一作者Ariën Schiepers说，他是维多利亚实验室的研究生，也是论文的第一作者。“当用一种变异抗原增强时，我们开始看到新的变异特异性抗体能够颠覆OAS。”

虽然这些发现仅限于老鼠，但维多利亚怀疑这一信息可能是普遍的。如果这一趋势适用于人类，该团队的发现将意味着，如果新毒株与以前的疫苗覆盖的毒株有足够的不同，那么增强对新SARS-CoV-2毒株的防御将产生最大的效果(顺便说一下，目前临床使用的双价COVID疫苗显然就是这种情况)。

“这很可能是一个等待更新疫苗的问题，直到病毒足够分化。这将是开发助推器的最佳时机。”