研究为ALS的广泛有效治疗指明了道路

在美国，每年有5000名患者被诊断为ALS，这是一种无法治愈的神经退行性疾病，可能会在两到五年内致命。在寻找治愈这些患者的方法的过程中，由南加州大学干细胞科学家贾斯汀·一田(Justin Ichida)领导的研究小组确定了两种有前途的方法，用于开发这种毁灭性疾病的新疗法，这种疾病也被称为肌萎缩性侧索硬化症或卢伽里氏病。他们的发现发表在两项研究中:第一项发表在该杂志上细胞干细胞2月2日，日记上的第二次细胞2月7日。

一田实验室的博士后加布里埃尔·利纳雷斯(Gabriel Linares)是这两项研究的共同第一作者，他说:“少数患者患有ALS的各种遗传原因，这些遗传原因可以在家族内遗传，大多数患者患有所谓的‘散发性’疾病，因为病因未知。”“这使得找到一种适用于所有ALS患者的治疗方法成为一项艰巨的挑战。”

为了迎接这一挑战，研究人员收集了皮肤或血液样本来自家族性和散发性ALS患者。科学家们将皮肤细胞和血细胞重新编程为运动神经元，也就是神经细胞负责运动退化的疾病。这些来自患者的运动神经元为筛选数千种fda批准的药物和类药物分子提供了机会，以找到可能对多种形式的ALS有效的药物。

在细胞干细胞这项研究的共同第一作者利纳雷斯和李一晨发现，几种最有效的药物和类药物分子可以增加雄激素的活性，雄激素是一种众所周知的性激素，包括睾酮。然而，由于雄激素促进药物可能会对ALS患者产生不良或不安全的副作用，科学家们的目标是确定一种可能产生类似结果的基因变化。

为了做到这一点，他们利用了一个由哈佛大学和麻省理工学院布罗德研究所开发的被称为连通性地图的公共生物信息学数据库。通过分析这个关于药物如何影响疾病的遗传景观的庞大信息数据库，科学家们准确地预测，抑制SYF2基因将增加来自不同形式的ALS患者的运动神经元的存活。此外，抑制该基因可以减轻ALS小鼠的神经退行性变、运动功能障碍和其他症状。

一田实验室的博士后Li说:“真正令人兴奋的是，SYF2的抑制改善了一种叫做TDP-43的蛋白质的症状和病理，这种蛋白质可能会变得有毒，并且与近97%的ALS病例有关。”

第二项研究发表在细胞，共同第一作者Shu-Ting (Michelle) Hung和Linares详细介绍了如何抑制一种蛋白质，PIKFYVE激酶，可以代表另一种蛋白质有效的策略用于治疗多种不同形式的渐冻症。

在一系列广泛的实验中，研究人员使用药物apilimod以及基于基因和rna的方法，在果蝇、蛔虫、小鼠和来自不同形式ALS患者的运动神经元中抑制PIKFYVE。

他们发现抑制PIKFYVE可以减少神经退行性变，改善运动功能，并通过刺激延长寿命运动神经元胞吐通过胞吐过程清除有毒蛋白质，在此过程中膜囊包裹并主动将废物运输到细胞外部

一田实验室的博士生Hung说:“我们能够精确地确定PIKFYVE抑制如何缓解神经退行性变，这对开发新的靶向治疗方法很重要。”

Ichida是南加州大学约翰道格拉斯法国阿尔茨海默氏症基金会干细胞生物学和再生医学副教授，也是纽约干细胞基金会-罗伯逊研究员，他补充说:“我们的发现使我们更接近实现我们的大目标:找到对所有ALS患者广泛有效的治疗方法。”

这两项研究的其他合著者是:Yunsun Eoh, Manuel Santana, Jonathan Chang和Joscany Perez来自南加州大学;还有来自AcuraStem公司的张文萱、Stacee Mendonca、Sarah Hong和Samuel V. Alworth。

为细胞干细胞这项研究的合著者还包括来自南加州大学的Hung, Jasper Rubin-Sigler，郭文轩，黄一轩，Nomongo Dorjsuren, Michael Chickering, Hao-Jen Deng, Kieu-Tram Bach和Kamden Gray;来自加州大学旧金山分校的Johnny Yu和Hani Goodarzi;Leica Microsystems的程子元、黄芝周和詹姆斯·李;以及洛马琳达大学的杰弗里·罗森菲尔德。

为细胞该研究的其他合著者包括来自南加州大学的Li, Yingxiao Shi, Sarah Perry, Alexander Couto, Jesse Lai, Eric Hendricks, Yaoming Wang, Berislav V. Zlokovic和Dion K. Dickman;来自马萨诸塞大学的Gopinath Krishnan和高芬彪;来自宾夕法尼亚州立大学的Chuol Kueth, Samantha Macklin-Isquierdo和Daniela C. Zarnescu;以及来自Université de Montréal的Sarah Duhaime, Claudia Maios和J. Alex Parker。