如何补偿基因功能的丧失?考虑替代拼接

生物体在面对挑战时有一种坚持下去的本领。例如，当基因出现故障时，生物体可能会通过激活具有相似功能的冗余基因来进行补偿，这些冗余基因被称为“平行基因”。

这种补偿的一个例子是两个rna结合蛋白的肌盲(MBNL)家族的基因，它们在肌强直性营养不良1型中失去功能，这是成人发病的最常见原因肌肉萎缩症．MBNL1的缺失会增加其副产物MBNL2在组织中的水平蛋白表达低，允许MBNL2功能补偿MBNL1的损失。在动物模型中，失去一个旁系细胞不会或只会导致轻微的功能后果，而失去两个旁系细胞则会导致严重的疾病和致命。

一篇关于这个主题的论文发表在杂志上核酸研究．

“尽管这种对基因功能损失的补偿形式已被广泛观察到，但潜在的分子机制和在预防或修饰中的作用疾病严重程度还没有被很好地理解，”第一作者拉里萨·尼奇克博士说，她是贝勒医学院托马斯·a·库珀博士实验室的病理学和免疫学博士后。“在这项研究中，我们发现了MBNL1的缺失如何导致MBNL2的代偿性增加蛋白质．"

MBNL蛋白深度参与RNA加工，包括可变剪接这一过程允许细胞从有限数量的基因中制造许多不同的蛋白质。

为了制造蛋白质，DNA中的基因被转录成RNA，然后被翻译成蛋白质。在RNA被翻译成蛋白质之前，它被处理，片段以某种方式拼接，”库珀，R.克拉伦斯和艾琳H.富布赖特主席和S.唐纳德格林伯格病理学主席说。他也是该著作的通讯作者。“几乎所有的基因， RNA以不止一种方式拼接。这就是可选拼接;它允许一个基因制造许多不同的蛋白质。这就像将有限数量的珠子以独特的方式组合成不同的手镯一样。”

Nitschke、Cooper和他们的同事发现，MBNL1的缺失导致了MBNL2的形成，其中有两个新的片段被剪接到它上面，称为外显子6和外显子9。

Nitschke说:“这些外显子的加入赋予了MBNL2新的特性，使其能够弥补MBNL1功能的缺失。”“外显子6的包含促进了MBNL2更有效地转运到细胞核中，在细胞核中这种蛋白质执行其功能。添加外显子9使蛋白质更不容易降解，更稳定，这使它能够有效地补偿MBNL1功能的丧失。”

贝勒丹·邓肯综合癌症中心的库珀说:“我们的发现也可以解释这种疾病在特征方面的高度可变性。”“即使在同一个家庭中，1型肌强直性营养不良症也可能非常严重或轻微。实施这些补偿措施的能力的个体差异可能解释了严重程度的差异。”

“代偿机制的发现也支持进一步的研究，如果类似于脊髓性肌萎缩的剪接增强药物，该机制可以用于肌强直性营养不良1型的治疗目的，”Nitschke说。