调节多巴胺的刻度盘，帕金森氏症中发现的环境信号

阿拉巴马大学的研究人员发现了一种关键机制，即来自环境的信号如何与遗传信息相结合，以影响脑细胞的健康和生存，为帕金森病的发展提供了关键的见解。

研究结果概述于a最近发表的论文在美国国家科学院院刊在美国，研究人员开辟了尚未探索的治疗途径，这些治疗途径可能会强调体外力量的调节如何有助于保护脑细胞或神经元。

“这不是一颗神奇的子弹，但这项工作告诉我们很多关于治疗的新可能性，”盖伊·考德威尔博士说，他是哈佛大学杰出研究教授生物科学他的实验室领导了这项研究。“我们展示了遗传和环境机制如何结合影响神经退行性疾病的确凿证据，但如何利用它是下一个发现的领域。”

目前，没有任何治愈或治疗方法可以预防或阻止这种疾病，全球有超过1000万人受到影响，每年有超过6万美国人被诊断患有这种疾病。最近的研究检查了产生多巴胺．进行性死亡多巴胺神经元是帕金森病发病和症状的基础，如震颤和不自主颤抖。当帕金森氏症患者开始表现出这种疾病的症状时，他们可能已经失去了高达50%到80%的大脑多巴胺他们体内的神经元。

这项新研究表明，a特定的蛋白质在人体内，TNK2就像一个刻度盘，调节某些基因的使用，有效地调节多巴胺的水平优化神经元功能和存活。相反，人类TNK2基因的突变会导致产生多巴胺的神经元退化，从而导致帕金森氏症。

Caldwell，生物科学教授Kim Caldwell博士，人类营养学助理教授Han-A Park博士，以及六名UA学生在PNAS上共同撰写了这篇论文。

考德威尔的实验室得到了美国国立卫生研究院的资助，以确定影响个体对多巴胺神经元退化是否有弹性或易感的分子因素。这项研究深入研究了表观遗传学，即研究在外界环境压力下开启和关闭基因的机制。

UA的研究人员报告说，他们发现了一个交叉点，在这个交叉点上，多巴胺水平的控制和表观遗传反应的调节相遇，从而赋予它们对神经元健康的综合影响。鉴于多巴胺涉及多种重要的生物功能和行为，这项研究的意义包括影响广泛疾病的潜在方法，从抑郁症和精神分裂症到成瘾和帕金森症。

在这项研究中，研究人员改变了被称为秀丽隐杆线虫的微小蛔虫的基因，模仿在患者身上发现的突变。这种蠕虫大约有一半的基因与人类相同，它们的基本特征使得对一系列神经疾病进行廉价而快速的实验成为可能。UA研究人员可以在蠕虫的多巴胺神经元中诱导帕金森氏症样反应，作为测试大脑中神经元损失的代理人类的大脑是疾病的一部分

先前使用考德威尔蠕虫模型的发现已经反复导致后来在人类研究中得到验证的结果，论文中讨论的研究是对蠕虫作为神经退行性疾病研究临床前模型的另一个强有力的支持。

考德威尔说:“这项研究表明，我们可以利用蠕虫这样的系统来破译人类基因变异的意义。”“随着人类DNA测序数据的信息过载，分析‘噪音中的音乐’对于正确解释我们所有人之间的许多差异至关重要。”

尽管这种蠕虫的人类TNK2版本SID-3略有不同，但它控制蠕虫体内的多巴胺水平的方式与人类的TNK2相同。已知人类蛋白质TNK2有助于将多巴胺带入神经元并将其循环，而已知蠕虫中的SID-3调节一种名为microRNAs的小型移动双链RNA分子片段的运输，这种分子对环境变化做出反应，并决定基因是否表达。

当TNK2蛋白发生突变时，就像在帕金森氏症患者中发现的那样，它会传递过量的microRNA，持续抑制通常维持多巴胺神经元中多巴胺平衡的基因。这也会导致TNK2同时回收过多的多巴胺，从神经元之间的空间(称为突触)中移除多巴胺，而这里是需要多巴胺的地方。

这种消耗突触多巴胺的结合，同时抑制参与神经保护的基因，解释了为什么TNK2突变的患者表现出帕金森症。这项研究直接证明了突变的蛋白质保持活跃的时间过长，剥夺了神经元正常功能所需的多巴胺平衡。

“多巴胺在体内受到严格的调控，多巴胺水平的一点点调整就会产生深远的影响。由工程蠕虫为了模拟患者的突变，我们澄清了TNK2蛋白质存在的时间太长。”“‘转盘’在转动时没有反应，没有像它应有的那样运转，这种不平衡导致了神经退行性疾病。”

帕克是人类营养学助理教授，她和她的学生麦迪逊·斯科特发现，调节TNK2水平的机制也存在于人体中神经元在实验室里从老鼠身上培养出来的。这将蠕虫发现的意义扩展到哺乳动物，并暗示未来的研究将富有成效。

除了盖伊、金·考德威尔和帕克教授，这篇论文的其他合著者包括最近的UA研究生布鲁克·诺斯和香农·拉塞尔，前UA本科生内森·莫尼兹和麦迪逊·斯科特，以及目前的本科生凯莉·彼得和莉娜·赛法斯。