动物生物学的差异会影响癌症药物的开发

威尔康奈尔医学院的研究人员发现，人类和小鼠肺肿瘤细胞之间存在微小但显著的代谢差异，这解释了之前研究结果的差异，并为开发癌症治疗指明了新策略。

这项研究发表在癌症的发现,专注于肺腺癌，这是一种常见但通常难以治疗的癌症，研究人员长期在小鼠模型上进行研究。然而，在某些情况下，这些模型与人类临床观察并不完全一致。这篇新论文解释了其中的原因;特定的基因突变对肿瘤的生长在老鼠和人类身上。

这个项目的灵感可以追溯到十多年前，当时的联合主要作者本杰明·斯坦博士，现在是癌症威尔康奈尔医学中心的医学生物学研究肿瘤代谢抑制因子LKB1的研究在小鼠中，含有KRAS和TP53两个关键基因突变的肿瘤，可以通过获得第三个基因LKB1的突变而变得更具侵略性。

“但临床数据显示，这三种突变在人类身上并没有真正高频率地同时发生，”斯坦博士说。在开始在Weill Cornell Medicine的Sandra and Edward Meyer癌症中心的前主任Lewis Cantley博士的实验室进行博士后研究时，Stein博士决定专注于破译这种差异。

当时，联合主要作者约翰·费拉隆博士正在考虑在人类身上进行同样的观察临床数据隔壁的哈罗德·瓦姆斯博士，路易斯·托马斯大学医学教授和迈耶癌症中心的成员，是一名肿瘤医学研究员，在他的实验室里工作。

“我对这个项目的主要兴趣更多地来自临床角度，所以我有兴趣了解是否有可能利用这些常见突变的肿瘤，”费拉隆博士说，他现在是威尔康奈尔大学(Weill Cornell)的医学讲师。

目前在达纳法伯癌症中心(Dana Farber Cancer Center)工作的瓦姆斯博士、坎特利博士，以及威尔康奈尔大学(Weill Cornell)和其他机构的其他合作者，开始深入研究这三种基因产物在小鼠模型和培养中的表现人类细胞．该小组采用的技术包括基因工程、蛋白质组学、代谢组学和小鼠模型的前沿技术，以及经典的生化和细胞生物学实验。

斯坦博士说:“在基因、蛋白质和代谢物水平上使用多种方法，使我们能够更全面地了解每个物种内部的情况，然后尝试交叉关联，分析两者之间的差异在哪里。”

多学科的方法确定了由LKB1驱动的小鼠和人类之间葡萄糖代谢调节的关键差异，这是由于两个物种对代谢酶磷酸三糖异构酶(TPI1)的调节略有不同。

因此，携带KRAS和TP53突变的小鼠肿瘤通过突变LKB1也获得了显著的代谢优势。但是，在人类中，在相同的背景下突变LKB1似乎会损害肿瘤细胞，因为它们不再能调节TPI1和葡萄糖代谢。这就解释了为什么这三种突变在人类癌症中很少同时发生。

这些结果提示了一种治疗肺腺癌的新策略:靶向LKB1控制的代谢途径。“去除一种主要的调节酶可能会产生非常有害的影响，所以现在的讨论更多是针对下游的其他分子，”斯坦博士说。

尽管如此，他和费拉隆博士对指导未来药物研发工作的工作持乐观态度。新的发现也为那些严重依赖小鼠模型来筛选候选药物的研究人员敲响了警钟，因为可能对人类癌症有效的化合物实际上可能在当前的小鼠肿瘤模型中被遗漏。