DNA转录研究揭示了与神经退行性疾病的联系

在一项史无前例的研究中，亚利桑那州立大学教授迈克尔·林奇(Michael Lynch)加入了一个由多研究所组成的研究小组，研究人类细胞的转录错误率以及影响它们的潜在机制。

转录是将DNA复制成RNA的过程。转录过程的准确性在不同物种、不同细胞类型和不同基因组区域之间差异很大，对健康和疾病具有深远的影响。DNA转录是基因表达的关键过程遗传信息它将存储在DNA中的信息转化为信使RNA，然后信使RNA可以被翻译成蛋白质。

这项研究揭示了生物学的一个基本过程。研究结果还表明，在特定类别的神经元中观察到的高转录错误率是包括阿尔茨海默病在内的神经退行性疾病的潜在来源。

Lynch说:“尽管我们最近在估计转录水平的错误率方面取得了实质性进展，但下一个挑战是建立这种错误与细胞健康之间的联系。”

研究结果发表在最新一期的杂志上美国国家科学院院刊．

林奇教授是亚利桑那州立大学生命科学学院的教授，也是进化机制生物设计中心的主任。他是世界领先的定量遗传学家之一，他的研究重点是在基因组、细胞和有机体水平上揭示驱动进化的机制。他最近被授予亚利桑那州立大学董事教授职位。

这项新研究分析了转录错误人类胚胎干细胞并在小鼠身上揭示调控转录准确性的分子机制。这项研究提供了第一个估计的转录错误率人类细胞并确定了各种遗传和表观遗传因素。

读取DNA是基础

生命的基础取决于DNA的精确复制和转录以及由此产生的信使rna的翻译。这些过程负责准确地传递和表达我们的遗传信息，它们的保真度对于保持我们遗传密码的稳定性至关重要。尽管它们很重要，但DNA忠实转录背后的分子机制在很大程度上仍然未知。

在转录过程中，存储在基因DNA序列中的遗传信息被复制到信使RNA (mRNA)分子中，然后信使RNA将信息带出细胞核，进入细胞质，在细胞质中它可以被翻译成功能蛋白。转录错误发生在将遗传信息从DNA复制到RNA的过程中，这是遗传过程中的关键步骤之一基因表达．

这些错误可能源于DNA损伤，基因阅读机制(称为RNA聚合酶)对DNA模板的错误识别，或纠正转录过程中错误的修复机制的问题。

不准确的转录会产生无法发挥正常功能的截断或改变的蛋白质，从而导致疾病。

发现错误

有几个因素对转录错误率有深远的影响。有些基因比其他基因更忠实地转录，这可能是它们相对长度或复杂性的结果。基因是由DNA的4个核苷酸组成的序列，标记为A, T, C和G。

这项研究表明，它们的转录可靠性并不相同，因为A和G的转录往往更容易出错。

这项研究还揭示了不同类型的RNA聚合酶，即在转录过程中负责校对DNA的机制，具有显著不同的可靠性。错误率不仅在聚合酶类型之间不同，而且在被转录的基因类别之间，甚至在这些基因的特定区域之间也不同。

准确性的另一个关键因素是转录率。就像一个校对员在快速校对一页文本时更有可能出错一样，用快速RNA聚合酶快速读取DNA更有可能在转录过程中产生错误。

DNA修复蛋白的行为和有效性也存在差异，它们可以修复转录中发生的错误。这项研究报告了一种名为BRCA1的蛋白质的新作用。除了BRCA1在修复DNA损伤和防止其在整个基因组中积累的作用外，这项研究表明，这种无价的蛋白质似乎可以提高转录保真度。

长期以来，编码这种纠错蛋白的BRCA1基因的突变一直与一系列严重的健康问题有关，尤其是乳腺癌和卵巢癌。BRCA1基因突变也与其他健康状况有关，包括胰腺癌、黑色素瘤和输卵管癌。

大脑的弱点

一个小鼠模型开发用于探测哪种细胞类型最容易由于转录错误而产生错误折叠的蛋白质。神经元细胞类型与阿尔茨海默病相关的基因显示出相对较高的转录错误率。其影响之一似乎是产生一种名为APP的有毒蛋白质形式，它是淀粉样斑块的前体，淀粉样斑块会在大脑的细胞间隙积聚并使其模糊，这是阿尔茨海默病的标志。

在研究中发现了最容易发生转录错误的细胞和组织，揭示了大脑的两个关键区域CA1和齿状回的神经元特别倾向于DNA改变或转录突变。这一发现支持了一种假设，即转录错误会导致阿尔茨海默病和大脑中其他潜在的破坏性影响。

这种由转录错误产生的蛋白质畸变可能是其他神经退行性疾病的罪魁祸首，包括帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症和额颞叶痴呆。

生命的基础在于DNA的精确复制、转录和翻译，但关于控制转录准确性的机制的知识仍然有限。这种正在进行的研究将加深对生物学核心过程的理解，并可能为目前难以治愈的疾病(如阿尔茨海默病)提供新的方法。