“儿童痴呆”基因治疗试验的早期结果显示出希望
研究人员今天(2月24日)将在一个国际会议上宣布，一项针对圣菲利波综合征(一种儿童痴呆症)的研究基因疗法在概念验证研究中显示出了有希望的早期结果。
它找到了五分之四病人在接受研究性基因疗法OTL-201后，被诊断患有圣菲力宝的儿童继续获得与健康儿童发育一致的认知技能。
然而，研究人员敦促谨慎，因为大多数患者还没有达到疾病进展最严重的4-5岁。
试验患者在给予OTL-201时年龄为6至24个月，初步结果基于中位随访2年(范围:9至30个月)。
参与试验的患者将被随访至少36个月，在此期间，研究人员将继续报告额外的生化和临床结果。
这种罕见的遗传代谢障碍被称为圣菲利波综合征A型，或iii型粘多糖病(MPS-IIIA)，是一种对中枢神经系统有毁灭性影响的遗传疾病，大约七万分之一的儿童受影响。
MPS-IIIA患者的SGSH基因发生了突变，导致他们缺乏一种通常可以分解大糖分子的酶。
然后，这些分子在身体细胞中积累，对包括大脑在内的许多器官造成不可挽回的损伤，导致炎症和脑组织损伤。
研究性基因疗法OTL-201的工作原理是收集患者自己的基因血液干细胞并使用一种被称为慢病毒载体的改良病毒插入SGSH基因的工作副本。
病人的改良血液干细胞，现在包括一个SGSH基因的工作副本，然后再给病人。
这使得患者能够制造这种缺失的SGSH酶，并通过骨髓中产生的血细胞将其提供给全身。这些干细胞可以产生专门化的单核细胞血细胞能够进入大脑。这意味着它们可以释放SGSH酶，潜在地帮助阻止对大脑的损伤。
结果表明:
- 治疗后18个月，其中一名儿童的神经认知评估与疾病自然进展相比有所改善。
- 另外3例患者目前在治疗后9至18个月处于正常的认知发展范围内，但需要更长时间的随访来评估结果。
- 在中位两年之后，OTL-201在所有患者中普遍具有良好的耐受性，在骨髓中实现了持续的植入。
- 在健康儿童的血液和脑脊液中，SGSH酶的含量高于正常水平。
六个严重不良事件(sae)已在研究患者中报告，并被认为是由给药OTL-201所需的程序或背景疾病引起的。到目前为止，未发现与OTL-201有关的严重急性呼吸道感染病例，也未报告致命病例。
进行临床前工作的曼彻斯特大学细胞和基因疗法主席Brian Bigger教授说:“我们一直希望这种疗法能够为患者带来变革——这些早期结果非常鼓舞人心——但还有很长的路要走。”
“重要的是，目前研究疗法的安全性在这些患者中被认为是有利的，慢病毒载体报告了多克隆整合模式，血液干细胞移植并在血液系统中产生细胞，能够在患者体内制造缺失的酶。
“慢病毒载体中的人类单核细胞特异性启动子被设计成引起插入突变(导致癌症的基因意外打开)的风险非常低。这对患者未来的安全以及这种疗法的发展潜力至关重要。”
曼彻斯特大学NHS基金会信托基金(MFT)下属的皇家曼彻斯特儿童医院的首席研究员Robert Wynn教授说:“对于患有MPS-IIIA的儿童及其家人来说，这些结果令人鼓舞，他们目前没有有效的治疗选择。”
“除了在外周持续植入基因校正细胞和超生理SGSH酶水平外，早期神经认知研究结果表明，大多数患者正在获得与健康儿童发育一致的技能。在一名患者中，我们也看到了疾病自然史的显著改善，我们希望在其他随访时间较长的患者中看到类似的结果。”
圣玛丽医院曼彻斯特基因组医学中心儿科遗传代谢疾病顾问、皇家曼彻斯特儿童医院NIHR曼彻斯特临床研究中心临床主任Simon Jones教授说:“目前没有其他治疗MPS-IIIA儿童的选择。我们希望这种疗法能对我们孩子及其家庭的生活产生积极影响，改善这种毁灭性疾病的症状。”
Orchard Therapeutics的首席医疗官Leslie Meltzer博士说:“这些有前景的早期发现继续表明，我们的HSC基因治疗平台能够使基因校正细胞迁移到中枢神经系统，并将治疗酶和蛋白质局部输送到大脑，以潜在地纠正多种严重情况下的神经退行性变，这是基于我们在神经代谢疾病方面的项目。”
“虽然这些早期结果令人鼓舞，但还需要更长的随访，因为这项试验中的大多数患者还没有达到疾病进展最严重阶段的年龄。我们正在与曼彻斯特大学和皇家曼彻斯特儿童医院的合作者合作，继续在这项正在进行的研究中跟踪患者，并更全面地描述OTL-201的临床和安全性。”
研究结果发表在2023年世界溶酶体疾病专题讨论会2月24日。
