寻找肝脏和肾脏疾病的最佳模型

在两项独立的研究中，EPFL的研究人员进行了广泛的测试，以开发用于研究肾脏和肝脏疾病的最佳小鼠模型。这些发现为这两种情况提供了重要的见解，并有望开辟研究和治疗的新途径。

“在这两项研究中，我们调查了小鼠的遗传背景如何影响脂肪肝的易感性以及从急性脂肪肝的过渡肾脏受伤慢性肾病EPFL的Johan Auwerx教授说。“这些疾病影响着全球数百万人，目前没有治疗方法，有了可靠的疾病模型将加快这些治疗领域的药物开发。”

从肾损伤到肾病

肾脏疾病是一个重大的全球健康问题，影响着全球20%以上的急性肾病患者肾损伤10%患有慢性疾病肾脏疾病．尽管肾脏疾病在很大程度上是可以预防的，但它既是发病和死亡的直接原因，也是心血管疾病的一个重要危险因素。

Auwerx的团队与杨森制药公司的科学家们进行了一项研究，建立了7只肾损伤小鼠模型的反应，并比较了它们对急性肾损伤的易感性和向慢性肾脏疾病的过渡。目的是为世界卫生组织的反应建立一个基线鼠标菌株肾脏损伤。

该方法发现了一种“菌株特异性反应”，其中一种小鼠菌株完全抵抗从急性肾损伤而有一种菌株，即所谓的“PWK/PhJ菌株”，对慢性肾脏疾病高度敏感。

这种特殊的老鼠品系来自野生老鼠，而不是在实验室里饲养的老鼠。与实验室小鼠相比，PWK/PhJ小鼠在基因上是有价值的工具，可用于肾脏疾病决定因素的遗传图谱。

研究发现，PWK/PhJ小鼠的敏感性与低于正常水平的线粒体功能、持续炎症和明显的纤维化有关——所有这些都加速了从急性肾病向慢性肾病的转变。

通过将这项研究的结果与人类肾脏疾病进行比较，研究人员发现了跨物种普遍存在的关键代谢变化;具体来说，免疫和线粒体通路的调节，包括NAD+代谢，在初始恢复期间是长期缓解的预测。

肝脏疾病

在第二项研究中，Auwerx的团队和他们在Janssen的同事们关注的是不含酒精的人脂肪肝NAFLD是最常见的慢性肝病。NAFLD影响着西方世界约25%的人。NAFLD是一个涵盖了很多肝脏疾病从几乎良性的疾病一直到严重的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，一种进行性疾病肝脏疾病以脂肪变性(脂肪肝)、炎症甚至肝纤维化为特征。

该研究的第一作者Giorgia Benegiamo说:“尽管在小鼠身上建立人类NASH模型方面做出了重大努力，但仍然缺乏良好的小鼠模型。”“在这里，我们探索了来自七种不同遗传背景的小鼠在尽可能模仿人类生活方式的饮食和环境条件下对NASH的易感性。”

研究发现，尽管暴露在相同的环境中，每个小鼠品系的反应都非常不同。再一次，来自PWK/PhJ品系的小鼠被证明对NAFLD/NASH最敏感，也是唯一表现为纤维化NASH进展的品系。

贝尼吉亚莫说:“我们惊讶地发现，暴露在完全相同的代谢挑战下的小鼠有如此广泛的表型反应。”“我们的研究最重要的结果是发现了一种新型的NASH小鼠模型，它非常接近于模拟人类疾病，这将对开发和测试新的治疗策略非常有帮助。”

PWK/PhJ毒株是一种新型NASH小鼠模型，表现出代谢综合征症状，并发展为肝脏脂肪变性、炎症和纤维化。因此，它成功地模拟了人类NASH的几个方面。在分子水平上，PWK/PhJ小鼠出现严重的线粒体功能障碍。

“在这两项研究中，我们发现线粒体功能障碍是疾病进展的基础，并确定了非常敏感和非常耐药的小鼠品系，”Johan Auwerx说。“拥有更好的模型将加快速度药物开发这些疾病是巨大的未满足的医疗需求。”

这项研究发表在实验医学杂志和江森自控的洞察力．