研究非酒精性脂肪肝疾病的新型类器官模型

来自类器官组(前Clevers组，Hubrecht研究所)的研究人员与来自公主Máxima儿童肿瘤中心的研究人员一起建立了新的脂肪肝人类类器官模型。他们使用这些模型来阐明药物反应，并建立了一个crispr筛选平台来识别新的疾病介质和潜在的治疗靶点。

这些模型将有助于测试和开发新的治疗药物脂肪肝并有助于更好地了解疾病生物学。研究结果发表在自然生物技术2023年2月23日。

肝脏脂肪堆积在世界范围内是一种越来越常见的疾病，全球超过四分之一的人口受到影响。脂肪肝会导致炎症、肝功能受损，最终导致瘢痕组织形成。不同的原因可以导致脂肪肝的发展，饮食和生活方式是最常见的因素。此外，基因可以发挥重要作用。例如，遗传性脂质紊乱使患者更有可能患脂肪肝，而一些突变则增加了患脂肪肝的风险。

没有治疗

令人担忧的是，目前尚无治疗脂肪肝的方法可以阻止或逆转这种疾病。随着病情的发展，发生不可逆肝损伤的风险和肝移植的需求大大增加。此外，脂肪肝患者患肝癌的风险更高。由于缺乏模型系统，确定防治该疾病的方法具有挑战性。

小鼠的代谢差异很大，因此不能作为人类疾病的代表性模型系统。此外，目前基于人的体外模型存在一些缺陷。对这些模型进行基因修饰是困难的，目前还不可能快速生成大量细胞。

脂肪肝类器官

现在，研究人员已经转向类器官，建立了三种模型，捕捉脂肪肝发展的不同触发因素。首先，他们用脂肪酸的混合物来模拟西方饮食，并见证了脂肪肝类器官的快速发展。

作为第二个模型，该团队使用一种名为启动编辑的新型CRISPR工具，将脂肪肝疾病的最高风险突变引入他们的类器官系统。具有这种突变的类器官比没有这种突变的类器官显示出更严重的脂肪积累。

最后，研究人员还使用CRISPR-Cas9模拟了遗传脂质疾病，以研究这些疾病如何影响脂肪肝疾病的发展。由于糖源性脂肪的积累，这些突变的类器官自发地发展成严重的脂肪肝。

发现新的药物靶点

然后，该团队在新开发的类器官模型上筛选了大量治疗脂肪肝的候选药物。有趣的是，研究人员观察到不同的脂肪肝类器官模型对药物的反应非常相似。因此，他们能够识别出在所有模型中都有效的药物子集。

有趣的是，这些有效的药物通过一个共同的机制起作用，即阻止糖生成脂类。研究小组还观察到，具有脂肪肝最高风险突变的类器官与没有突变的类器官对所有药物的反应方式不同。这表明类器官可以作为个性化医疗的工具。

CRISPR平台

研究人员继续使用他们的类器官模型建立了一个遗传筛查平台，以确定在脂肪肝疾病中起作用的新基因。研究人员将他们的类器官变成了一个名为FatTracer的crispr筛选平台。他们使用这个平台来研究特定基因的丢失对脂肪肝表型的影响，这可以在20天内实时可视化。

在筛选了35个候选基因后，发现FADS2基因(脂肪酸去饱和酶2)在前列腺癌中的重要作用脂肪肝被发现。FADS2的破坏使类器官的脂肪含量大大增加。研究小组想知道相反的情况，有更多的FADS2，是否会对这种疾病有益。事实上，当FADS2过度表达时，类器官曾经显示的脂肪肝严重减少，这表明它是一种潜在的新型治疗靶点。

这些新型脂肪肝瀑样模型为许多未来的研究铺平了道路。例如，研究人员希望更好地了解与脂肪肝发展相关的遗传风险，以及研究影响疾病进展的因素。最终的目标是使用这些模型来定义(个性化的)药物治疗，可以治愈这种疾病肝因为脂肪过多。