科学家利用分子锚创造了更有效的CAR免疫疗法

在细胞免疫疗法中，在用于识别癌症的关键蛋白质上添加一个分子锚，可以使治疗明显更有效。圣裘德儿童研究医院的科学家们发现，具有锚定蛋白的免疫细胞增加了对癌症的杀伤，无论它们的细胞类型或靶向癌症的种类如何。

分子锚概念是一种改进嵌合抗原受体(CAR)免疫疗法的新设计。car在临床上已经显示出了一些前景，但尚未在各种肿瘤类型上取得广泛的成功。研究结果发表在今天的自然生物技术．

圣裘德骨髓移植和细胞治疗系的第一通讯作者Peter Chockley博士说:“我们已经提出了一种更有效地结合和靶向癌细胞的新方法。”“锚域设计是模块化的、通用的和跨物种的。我们发现它在多种car和多种免疫细胞类型中都起作用，包括自然杀伤细胞(NK)和T细胞。”

科学家可以对人体免疫细胞进行重新编程癌症细胞通过将工程CAR蛋白添加到它们的表面。CAR - T细胞在临床治疗某些癌症，如复发性白血病方面取得了一些成功。然而，CAR - T细胞未能用于实体肿瘤，部分原因是免疫细胞激活的问题。

圣犹达的研究小组找到了一种“锚定”CAR分子的方法免疫细胞，使细胞更容易被激活，比传统的car更有效地杀死癌症。锚定的CARs增加了多种肿瘤类型动物模型的生存率，包括肺癌、骨癌和脑癌。

“锚定结构域的发现很容易转化为早期临床试验，”圣裘德骨髓移植和细胞治疗系主席、资深作者Stephen Gottschalk博士说。“它不需要任何其他新技术。我们坚信，这种方法需要在临床中进行测试，因为之前没有人尝试过，在我们的临床前工作中，它看起来非常有前途。”

精心构造的car能更好地杀死癌症

CARs是抗癌过程中的关键分子。分子的外部可以识别癌细胞上的蛋白质。这在两个细胞之间形成了分子和蛋白质的复合物，称为免疫突触。一旦免疫突触形成，免疫细胞内的CAR部分就会接收来自细胞外部分的信号。这些相互作用发送“开始”信号来激活和杀死癌细胞，然而这些复杂的通信对于传统的CAR - T和NK细胞来说很难解释。

“我们的方法是不同的，因为它侧重于组织，”Chockley说。“当CAR形成免疫突触时，它的结构是非常混乱的。我们添加的锚定结构域组织内部脚手架，产生更好的信号，然后引入其他更自然的适配器信号蛋白。简单的组织结构可以极大地改善car。”

想象一下桌面电脑的背面，有许多纠结的电线和电缆。CAR激活需要解开电线和电缆来添加一个监视器。如果声带紊乱，就会非常困难。如果有人把电缆组织得很好，一项可能需要几个小时的任务就变得非常容易。

传统的car会发展出一种无序的免疫突触，就像一张被杂乱的绳索覆盖的桌子，导致细胞内信号不清晰。通过在CAR的底部添加一个锚定域，科学家们将CAR组织起来——分子上相当于添加扎带来组织计算机电缆。

一个有吸引力的方法来改善任何CAR系统

“这种方法最吸引人的地方是，”圣裘德骨髓移植系和细胞疗法主席、资深作者Stephen Gottschalk博士说，“你可以把它放入任何你喜欢的CAR中。这个工程很简单，很容易转化为许多不同的系统。”

科学家们通过在传统的CAR末端添加4个额外的氨基酸来添加分子锚。这些氨基酸然后结合蛋白Scribble，参与信号传递和连接到细胞的内部结构。其中涉及的蛋白质、氨基酸和信号对研究皮肤(上皮细胞)的人来说是熟悉的，但对研究CARs的免疫学家来说就不一定了。

这一发现需要至少横跨三个不同主要学科的技术专业知识，而Chockley拥有这些专业知识。他的工作表明，CAR细胞领域的创新可以显著受益于关注其他领域，以寻找新的方法来排序和调整免疫突触。

“免疫细胞和癌细胞之间的相互作用比我们目前研究的要多得多，”Chockley说。“通过这个领域，我们进入了一个新的设计领域。我们现在有很多事要做。还有很多地方有待探索。”