如Angelman综合征患者的治疗窗口可能比以前更广泛的报道

如Angelman综合征是一种罕见的神经发育疾病,其特征是大脑结构的变化,严重的智力障碍,障碍在演讲,运动机能、癫痫、睡眠,和独特的行为影响1到10000年的24000人,目前没有治愈或治疗。

研究员Jan和丹邓肯神经研究所(邓肯新名词)在德克萨斯州儿童医院和贝勒医学院已经发现一种基因疗法能有效逆转这种疾病的关键症状在成人和青少年啮齿动物模型,这表明窗口:Angelman综合征治疗年龄是更广泛的比先前报道和提供了一个新的线希望对患者及其家庭影响这种毁灭性的疾病。

此外,这项研究揭示了两个临床重要的生物标记物,可以用来评估的有效性和其他治疗方法在未来这个障碍的临床试验。这项研究最近发表在eLife。

父亲Ube3a: Angelman综合征是由于失活的基因复制

如Angelman综合征的结果当母体遗传来的副本UBE3A基因缺失或缺陷。人们通常从每个父继承UBE3A基因的一个副本。在大多数组织中,基因的两个副本都是打开(活跃)。然而,在中枢神经系统的神经细胞(即。大脑和脊髓)的表达基因复制收到父亲(沉默)是关闭的。这种现象parent-specific激活和沉默基因被称为基因组印记,由于神经元后代只有一个活跃的这个基因的副本。

如果活跃,孕产妇副本丢失由于染色体重组或呈现的缺陷是由于突变,它导致UBE3A蛋白在神经元的完全丧失。这影响大脑发育和功能的各个方面,因为这种蛋白质之间保持平衡是至关重要的其他蛋白质的合成和降解。

以往的研究:Angelman啮齿动物模型提供了一些见解机制过程中遗传障碍和已经确定了潜在的治疗策略。治疗策略,处理这种遗传疾病的根源和拥有更大的潜力的复活是沉默的副本UBE3A基因通过基因治疗方法如反义寡核苷酸(ASOs)或CRISPR / Cas9。

值得注意的是,先前的概念验证研究表明这种方法是有效地恢复一些神经症状:Angelman综合征动物模型的治疗是否对年龄非常小的管理。

“之前的研究使用麻生太郎策略能够拯救一些神经系统症状年轻的动物但年老的动物中更有效的方法。这些实验提出了最大利益,这种方法将理想必须管理的早期,甚至在子宫内:Angelman病人,”主要作者名山薛博士,贝勒大学助理教授和邓肯NRI调查员,说。

“这表示担忧其功效人体临床试验因为一个典型:Angelman病人之间的一到四岁时接受这个条件的诊断。所以我们决定测试如果管理麻生太郎将提高两个symptoms-abnormal: Angelman年长老鼠大脑的电活动和睡眠disturbances-both是临床上非常重要但尚未研究的背景下,这种疗法。”

生物学标志物为以后使用新生成的干预:Angelman小鼠模型

在这项研究中,雪和他的团队首先生成一个新的空如Angelman综合征小鼠模型。与现有的模型:Angelman综合征,Ube3a信使rna和蛋白质含量减少在这个新的小鼠模型,假设将有利于更好的和更精确的评价基因治疗通过ASOs。

他们使用这个新的小鼠模型来研究如果基因治疗在少年和成年小鼠模型:Angelman综合征会扭转三个健壮和临床大脑神经元的关键symptoms-hyperexcitability(与癫痫发作),大脑的电活动异常(与认知能力),和睡眠障碍,以前从未被测试。

这些症状与疾病进展密切相关和/或严重程度和如果这种疗法是有效的,作者预测他们可以作为生物标志物指导治疗的发展和未来更广泛的病人的临床监测。

基因疗法改善异常脑电图模式和睡眠障碍的新的啮齿动物模型

他们发现一个注入新生成的:Angelman麻生太郎直接进入大脑的疾病模型导致持久的复活的副本Ube3a整个大脑,和一个老年病Ube3a蛋白持续至少10周。

正如预期的那样,产生的新的Ube3a动物模型也表现出异常的大脑活动和睡眠障碍,这两个被逆转麻生太郎注入和伴随的复活的父亲Ube3a基因虽然它不是足够的观察神经元兴奋过度的任何改变。

“我们的研究有几个对未来临床试验使用这种方法和其他如Angelman综合征,”薛博士,同时也是一名调查员戈登和玛丽凯恩小儿神经学研究基础实验室和卡罗琳DeLuca学者,说。

“首先,我们的研究结果表明:Angelman综合征患者不同年龄的范围可能受益于这种基因疗法治疗。第二,一个健壮的Ube3a水平之间的相关性和脑电图功率谱主张,这个指标可以作为定量生物标志物在未来这个障碍的临床试验。第三,自脑电图功率与症状严重程度密切相关,包括患者的认知行为,它是合理的推测,这种基因治疗的方法也可能改善:Angelman综合征患者的认知功能。”

”最后,临床医生和护理人员报告最具挑战性的症状和睡眠障碍的一个重要考虑新疗法的发展。我们的基因治疗方法演示了一个减少睡眠障碍:Angelman小鼠模型如果这个发现将在人体试验适用,我们希望这种基因治疗的方法将大大提高:Angelman综合征患者的生活质量,他们的照顾者,和家庭成员。”