一种新的肿瘤抑制基因，可促进乳腺癌的个性化治疗反应

香港大学理大医学院(HKUMed)的一个研究小组发现，肿瘤抑制基因AKTIP的体细胞缺失可促进腔管性乳腺癌的发展和对内分泌治疗的耐药性。研究结果现已发表在细胞的报道．

乳癌是本港女性最常见的癌症，也是导致癌症死亡的第三大原因，乳癌可分为若干分子亚型。每个亚型都有不同的临床特征、遗传特征和治疗指南。虽然这种疾病可以通过BRCA1等基因的遗传突变而遗传，但大多数乳腺癌病例是由人一生中获得的非遗传突变导致的体细胞突变。

腔内乳腺癌表达一种称为雌激素受体α (ERα)的激素受体，是最常见的亚型，占所有乳腺癌病例的60-70%。因为癌细胞表达促进癌症发展的ERα，治疗药物针对ERα (内分泌治疗)是管腔性乳腺癌治疗的基石。

然而，三分之一的腔内乳腺癌患者最初对内分泌治疗有反应，最终会对该治疗产生耐药性。在大约55%的腔内乳腺癌病例中观察到AKTIP基因缺失。尽管发生率很高，但基因缺失的后果尚不清楚。

通过使用乳腺癌细胞系、临床样本、小鼠模型和癌症患者来源的类器官的多组学和分子生物学方法，该团队发现了一个有趣的发现，AKTIP基因的缺失通过增加ERα的蛋白表达水平来促进乳腺癌。与这些实验模型中观察到的促癌后果一致，对患者数据的分析表明，AKTIP基因缺失的腔内乳腺癌患者的生存率较差。

重要的是，AKTIP缺失的乳腺癌细胞对内分泌治疗具有耐药性。这种内分泌抵抗是由于另一种生存途径JAK2/STAT3的同时激活，JAK2/STAT3代表了肿瘤利用的另一种逃脱途径癌症细胞ERα被抑制时。在这一发现的基础上，研究小组进一步发现，通过添加JAK2/STAT3抑制剂来阻断这种替代逃逸途径可以克服耐药性。

本研究发现了一种新的管腔性乳腺癌驱动基因畸变，以及针对AKTIP基因缺失的乳腺肿瘤的治疗可能性。

“我们提供了明确的证据，证明AKTIP的缺失是腔内乳腺癌的预后和治疗相关的染色体突变。我们发现JAK2/STAT3抑制剂可以逆转AKTIP缺失引起的内分泌抵抗，这一发现需要进一步研究。来自肿瘤DNA分析的基因组数据正越来越多地指导癌症治疗，在这种治疗中，可以根据癌症患者的基因状态制定量身定制的治疗方案。这种精准医疗方法可以有效地杀死肿瘤细胞，毒副作用更小。将AKTIP基因状态作为预测性生物标志物，可以改进luminal的治疗策略乳腺癌，”港大生物医学学院助理教授惠婷博士张解释说。