钙:一种有前途和安全的脑部治疗的关键因素?

一种有希望的治疗一系列脑部疾病的方法涉及反义寡核苷酸(ASOs)——一种可以调节RNA和改变蛋白质生产的特殊分子——直接注射到脑脊液中，在大脑和脊髓周围的空间。不幸的是，当这样注射aso时，它们通常会引起严重的副作用。

最近发表在分子疗法-核酸，日本研究人员透露，这样副作用是由大脑中的钙不平衡引起的，可以通过钙平衡调节器来改善。

许多脑部疾病被认为是由特定的蛋白质引起的。ASOs可以与为疾病相关蛋白质提供模板的RNA结合，通常目的是制造或多或少的蛋白质。为了只改变大脑中的蛋白质生产，ASOs被直接注射到患者的大脑中。脑脊髓液它在整个大脑和脊髓内和周围流动。然而，目前只有一种ASO治疗方法可用，用于治疗脊髓性肌萎缩症。

许多其他有前途的ASOs可诱导神经毒性(即引起意识或运动功能障碍)，这是一种令人不快的、有时危及生命的副作用。由于这种神经毒性的原因相对未知，治疗aso相关的神经毒性或创造低神经毒性的新aso是困难的。东京医科和牙科大学(TMDU)的研究人员想要解决这个问题。

“我们使用了三种不同的ASOs，我们知道它们具有神经毒性，并将它们注射到小鼠的脑脊液中，”主要作者贾春燕说。“小鼠表现出许多异常行为，表明急性神经毒性，这些行为与钙水平的变化有关，正如在其他实验中测量的那样神经细胞．"

具体来说，当神经毒性ASOs被用于治疗细胞时，它们降低了细胞内的游离钙水平。重要的是，这些减少与小鼠的神经毒性水平有关。结果表明，细胞内钙水平对调节ASO神经毒性很重要，并提出了改变钙平衡以降低神经毒性的方法。

高级作者Kotaro Yoshioka解释说:“我们的发现对开发有效的ASO疗法具有重要意义，而且副作用更小。”

“除了建议可能与ASOs一起使用的药物来降低神经毒性外，我们还报告了ASOs中的某些核苷酸序列与更大的神经毒性之间的关系;在选择潜在的aso时，这些信息可能是有用的临床使用该研究小组负责人横田孝典(Takanori Yokota)说。

鉴于许多神经系统疾病无法治愈或有效治疗，开发新的治疗药物非常重要。这项研究的发现将为更多以ASO为基础、副作用更少的疗法铺平道路，也有望改善非常罕见的脑部疾病的ASO开发管道。