在囊性纤维化患者中，联合用药四年后仍然安全有效

囊性纤维化(CF)患者面临呼吸困难和肺功能下降，并有早期死亡的风险。CF是一种遗传性疾病，导致粘稠粘液积聚，肺部持续感染和炎症。

南卡罗来纳医科大学(MUSC)的研究人员Patrick Flume，医学博士，是最近一项研究的主要作者囊性纤维化杂志这篇文章报道了两种药物联合治疗CF的试验结果。该研究证明了联合治疗的长期安全性和临床效益。Flume是MUSC成人囊性纤维化中心的主任，也是南卡罗来纳州临床与转化研究(SCTR)研究所的联合主任。

12岁及以上的患者接受tezacaftor (TEZ)和ivacaftor (IVA)联合治疗4年，没有出现任何严重的安全问题，耐受性良好，提示其适合长期使用。这些病人之前参加了120天的相同组合试验。扩展试验是在SCTR的Nexus研究中心进行的。

患者不仅在96周的扩展研究过程中耐受了联合方案，而且还保持了他们在早期试验中取得的改善。这种联合治疗方案的长期安全性和耐受性对CF患者来说是一个好消息，他们中的许多人将需要在余生中接受CF药物治疗。

囊性纤维化的突破性疗法

虽然治疗CF症状的药物已经存在了一段时间，但IVA在2012年的批准标志着该疾病治疗的突破。它产生了一类新的CF药物，称为调制剂，解决了CF的潜在问题，而不仅仅是治疗CF的后遗症。当患者使用针对蛋白质结构和功能的CF调制剂组合治疗时，效果更加深远。

本研究报告评估了两种CF调节剂TEZ和IVA (TEZ/IVA)联合治疗患者的长期疗效和安全性。虽然这项试验仍在进行，但由TEZ/IVA和elexacaftor (Trikafta)组成的三部分方案已于2019年获批，并已成为标准治疗方案。

Flume说:“使用TEZ/IVA，你可以看到CF患者的肺功能增加了2%到3%，而使用三倍剂量，我们可以看到肺功能改善了15%。”“患者也不太可能需要住院治疗。例如，在2019年之前，我每天都会有4到6个人在医院里。现在我有0到1。”

这些突破性的疗法极大地提高了患者的生命质量和寿命。

Flume说:“当我开始做这个行业的时候，平均存活率是25岁左右，但现在是50岁左右。”“我会告诉你，如果你的孩子今天出生时就患有CF，你应该抱着长寿的期望来抚养这个孩子。这表明了这些调制器是多么了不起，以及它们的潜力有多大。”

IVA和TEZ是如何工作的

这种蛋白质被称为囊性纤维化跨膜调节，或CFTR，控制水在肺组织中的运动，允许薄，自由流动的粘液的产生。90%以上的CF患者在CFTR基因中至少有一个F508del突变。那些携带从父母双方获得的这种突变的两个副本的人，有更严重的CF形式。虽然一些只从父母一方继承突变的患者可能有不太严重的疾病，但其他人仍然可能发展成严重的CF形式。

IVA是第一个直接靶向CFTR蛋白的小分子。它与CFTR蛋白结合在细胞表面它可以保持通道的大门打开，并使蛋白质通道打开的时间更长，以允许水的流动和减少粘液的厚度。然而，这种药物只适用于那些在细胞表面产生蛋白质的突变的人，这在F508del患者中不会发生。

TEZ被称为校正器，与CFTR蛋白结合，帮助蛋白质保持形状，以便更好地发挥功能。这对那些携带F508del的人来说很重要，因为它可以增加细胞表面的蛋白质数量，在那里它现在可以被IVA作用。

这项研究补充了什么

虽然临床医生建议采取三药联合方案，因为其提高了改善的有效性肺功能与TEZ/IVA相比，一些患者不能耐受，因此必须继续使用双重治疗。例如，三重组合的一个不利影响是体重增加。在某些情况下，服用三种组合的患者体重增加了50磅以上。这项研究表明，不耐受三联用药的患者可以长期安全地从两部分治疗方案中获益。

本研究发现TEZ/IVA是安全的，长期耐受性良好，也为标准护理疗法中的三种药物中的两种可以随着时间的推移安全使用建立了信心。同样，这对那些可能会终生服用这些药物的患者来说是重要的保证。如果出现安全性问题，这些数据将有助于确定联合方案中有问题的药物。

未来路向

临床医生和研究人员将继续优化CF调节剂的联合治疗。尽管这些联合疗法的改进继续改善患者的结果，但Flume知道这不会永远持续下去。

“最终，我们会触及天花板，对吧?”我们不能一直往上走，但是我们不知道天花板在哪里。”他解释道。“我们想象着我们在那里，然后ivacaftor把这一切都打破了。”

虽然调节剂改善了许多CF患者的生活质量并延长了寿命，但并非所有患者都能耐受它们，也并非所有患者都具有CF调节剂所靶向的F508del突变。为了帮助这些患者，临床医生和科学家将继续开发新的CF疗法。