术前双重免疫治疗加化疗可改善可手术肺癌患者的预后

在一项由德克萨斯大学MD Anderson癌症中心的研究人员领导的II期试验中，将ipilimumab添加到新辅助或术前nivolumab +铂基化疗的组合中，在所有治疗的早期可切除的非小细胞肺癌(NSCLC)患者中，有一半患者出现了主要病理反应(MPR)。

NEOSTAR试验的新发现今天发表在自然医学为新辅助免疫治疗作为一种减少手术中存活肿瘤和改善NSCLC预后的方法提供了进一步的支持。这种组合还与免疫细胞浸润的增加和有利的肠道微生物组组成有关。

目前的研究报告了NEOSTAR试验的最新两个部分，评估了新辅助nivolumab +化疗(双重组合)和新辅助ipilimumab + nivolumab +化疗(三重组合)。两个治疗组都达到了预定的主要终点边界，即6名或更多患者达到MPR，定义为手术切除的肿瘤标本中残留存活肿瘤(RVT)为10%或更少，这是先前研究中改善生存结局的候选替代终点。

在意向治疗人群中，三组联合治疗的MPR率为50%，而双组联合治疗后的MPR率为32.1%。两个治疗组的MPR均超过了15%的历史记录新辅助化疗一个人。

“我们看到的新辅助双重免疫治疗和化疗的结果是非常令人鼓舞的，”通讯作者、胸/头颈医学肿瘤学助理教授Tina Cascone说。

“这是一个有可能被治愈的患者群体，但他们需要更有效的治疗策略来降低疾病复发的风险，并改善他们的结果。NEOSTAR平台为我们提供了潜在有效方案的快速解读，并允许我们在治疗前后进行转化分析和相关研究工作。”

在被诊断为非小细胞肺癌的患者中，大约30%的患者有潜在的可切除疾病，这意味着他们的肿瘤可以通过手术切除。虽然其中许多患者可以通过手术治愈，但据估计，超过一半的患者在不进行额外治疗的情况下会复发。不幸的是，术前或术后化疗只能带来很小的生存益处。

先前的报道来自NEOSTAR试验的研究表明，与化疗和单独nivolumab的历史对照相比，新辅助nivolumab + ipilimumab诱导了更高的MPR率，并导致相对于nivolumab单药治疗的更大的免疫记忆。

三联用药减少活瘤，增强免疫激活标志物

每个组在2018年12月至2020年12月期间招募了22例可手术切除的IB至IIIA期NSCLC患者。在双组合组中，参与者86%是白人，14%是亚洲人，45%是男性;在三重组合组中，参与者为82%的白人，5%的亚洲人，14%的黑人和68%的男性。

NEOSTAR试验并不是为了在两组间进行直接比较而设计的，但对临床和病理结果的探索性分析表明，添加单剂量的伊匹单抗可增加有益的肿瘤免疫细胞浸润，并减少手术时的RVT。

接受三联治疗的患者手术时RVT中位数为4.5%，而接受双联治疗的患者RVT中位数为50.5%。在三组联合队列中所有达到MPR的患者，在双组联合队列中86%达到MPR的患者手术时RVT小于5%。所有接受双重联合治疗的患者和91%的接受三重联合治疗的患者接受了手术。两个治疗组均未观察到新的安全信号。

进一步的分析表明，三种联合治疗导致肿瘤浸润淋巴细胞的增加，包括CD8+ T细胞和B细胞的亚型，以及称为三级淋巴结构的特化免疫细胞簇的标记物，以及免疫抑制细胞的浸润减少，所有这些都可能是增强抗肿瘤反应的迹象。

通过分析获得MPR的患者的肠道微生物群，研究人员发现有益细菌的富集以前相关对肺癌、黑色素瘤和其他癌症类型的免疫治疗有良好的反应，同时潜在致病性微生物的丰度降低。

NEOSTAR平台是快速检测新辅助治疗的有效策略

有趣的是，一项探索性比较表明，NEOSTAR试验的双联合组的一些结果总体上与最近的Checkmate-816试验的结果相似。这项全球随机III期研究评估了可切除NSCLC患者的新辅助nivolumab联合化疗与单独化疗的比较，研究结果导致了fda批准的首个NSCLC新辅助治疗。

在化疗中加入新辅助药nivolumab后，Checkmate-816和NEOSTAR均显示出相似的总体MPR率和无事件生存获益。两项试验之间的相似性表明，NEOSTAR平台可能提供了一种快速评估新辅助治疗的可行策略。

Cascone说:“NEOSTAR试验的模块化平台提供了一个测试有前景的方案的机会，并迅速做出'进行'或'不进行'的决定。”

“这次试验是对MD Anderson的团队科学环境的一个不可思议的证明。我们的临床和多组学分析是通过协作工作来自多个部门的临床医生、外科医生、病理学家、科学家、生物信息学家和统计学家研究了这些患者及其肿瘤和其他样本的许多特征。由于他们令人难以置信的工作，我们能够迅速得出结果，指导下一代试验，进一步改善患者的结果。”

这两项最新研究的结果支持添加新辅助CTLA-4阻断nivolumab +化疗以改善预后，并提示这种组合值得进一步研究。