肠道微生物组在CAR-T细胞癌症免疫治疗中发挥关键作用

来自德国癌症研究中心(DKFZ)的科学家与来自德国、以色列和美国的同事一起发现，肠道微生物组可能会调节CAR-T细胞免疫疗法CAR-T细胞在B细胞淋巴瘤患者中的疗效。在CAR - T治疗开始之前，从患者肠道微生物群落中检索的个性化微生物组信息可以准确预测他们对治疗的后续反应，但只有在这些患者未预先使用广谱抗生素治疗的情况下。

越来越多的证据来自人类研究临床前实验表明，肠道微生物组可能调节T细胞驱动的癌症免疫疗法的疗效，如免疫检查点封锁。CD19免疫疗法嵌合抗原受体(CAR)-T细胞开辟了新的治疗选择病人患有某些类型的难治性和复发性b细胞白血病或淋巴瘤。但是这种疗法受到了相当大的反应异质性的阻碍。完全和长期缓解的患者仅占40%。

来自德国和美国多个中心的研究人员，由DKFZ-Weizmann科学研究所微生物组和癌症桥接部门主任Eran Elinav领导，发现肠道微生物组可能调节CD19 CAR-T细胞免疫疗法对B细胞白血病和淋巴瘤患者的疗效。

这项同类研究中规模最大的前瞻性研究跟踪了172名之前多次化疗失败的淋巴瘤患者，从CAR - T免疫治疗开始前到两年后。有趣的是，与接受其他抗生素治疗的患者和治疗前未接受抗生素治疗的患者相比，20%接受广谱(“高风险”)抗生素(如美罗培南、哌拉西林-他唑巴坦或头孢吡肟)的患者对后续CAR-T治疗的临床反应发生改变。

然而，这种与抗生素相关的CAR - T治疗反应降低并不是由抗生素本身的作用驱动的，而是由于在CAR - T治疗开始前接受“高风险”抗生素治疗的患者与未接受抗生素治疗的患者相比，往往有更高的治疗前肿瘤负担和全身炎症。这些不良的治疗前条件使得后续的CAR - T治疗效果较差。

重要的是，从分析中排除这些混淆的“高风险”抗生素治疗患者，使研究人员能够确定car - T治疗前肠道微生物组与随后的免疫治疗临床反应(包括患者的生存)之间的强烈和先前被掩盖的关联。

为了进一步加强起始微生物组和CAR-T疗效之间的联系，跨越地理、饮食和其他“本地”混杂因素，研究人员接下来使用了在德国患者身上训练的机器学习模型，然后应用于各自的美国患者作为验证。重要的是，这些模型能够有效地预测治疗结果，但前提是排除暴露于“高风险”抗生素的患者。

换句话说，该研究表明，淋巴瘤患者治疗前肠道微生物组可以帮助预测他们对后续CD19 CAR-T治疗的反应，除非他们的微生物组被广谱抗生素破坏。

研究人员确定了几个关键的微生物组特征，可以预测CAR-T的功效，包括拟杆菌、瘤胃球菌、真杆菌和Akkermansia。其中，在这些患者中，Akkermansia也与较高的基线外周T细胞水平相关。

总之，这项研究揭示了微生物组和CAR-T结果之间的强烈关联，第一作者Christoph Stein-Thoeringer(现任德国大学医学中心Tübingen教授)认为，这可能有助于发展基于微生物组的CAR-T细胞免疫治疗结果预测。

此外，这项研究的结果可能有助于更好地理解CAR-T细胞激活、持久性和临床疗效在不同患者中的差异。该研究还强调了需要进一步调查的因果关系的性质肠道微生物组以及癌症免疫治疗的结果。

“这些令人兴奋的发现”，Eran Elinav说，“证明了我们独特的微生物组特征的潜力，可以被利用为多种人类疾病(包括癌症)的疾病和治疗反应性的可能标记。通过进一步研究，我们希望微生物组基于基础的诊断和治疗将被纳入精准肿瘤学领域。”

这项研究发表在杂志上自然医学．