一个新的免疫途径揭示了肌萎缩性脊髓侧索硬化症

虽然药物市场上缓慢的神经退行性疾病的恶化,仍没有治愈。但波士顿儿童医院和哈佛医学院的研究人员正在寻找新途径,减缓神经功能障碍和治疗肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS),一个致命的运动神经元疾病。研究小组发现,蛋白质参与先天免疫系统可能是疾病的根源。

“治疗神经退行性疾病的未满足的需求是巨大的,而我们的工作开辟了一个全新的病理学,我们可以解决,”朱迪·利伯曼说,医学博士,博士,研究员在细胞和程序分子医学在波士顿的儿童和其首席调查员项目。

“我们发现一个先天免疫分子发挥作用在神经退化,开辟了一条新途径的思考神经健康,”艾萨克Chiu说,博士,副教授在哈佛大学医学院免疫学和项目的首席调查员。

研究人员发现,大脑中灭活分子与防止炎症细胞损伤在人类神经元和延迟ALS在老鼠的进展。研究结果将发表在神经元2023年3月13日。

大脑的炎症蛋白的作用

当细胞识别危险,如感染,免疫分子被激活就会发出警报,新兵和激活免疫细胞损坏的网站试图消除和编排组织修复。有时候,免疫反应涉及到一个家庭的蛋白质称为gasdermins,触发细胞死亡在一个高度炎症过程称为pyroptosis。一种gasdermin, gasdermin E,在大脑中表达最高神经细胞。但是没有人知道这是做什么。

利伯曼博士领导的研究小组,和赵,首先检查gasdermin E如何影响神经元。团队开发模型的神经元从老鼠和人类样本,看着gasdermin E轴突上的影响,或发送的部分神经元电信号。研究人员发现,当神经元检测危险,gasdermin E驱动器损坏细胞的强国,称为线粒体和轴突。轴突退化,但细胞不会死亡。

“如果你看看一盘神经元,轴突的丛林。但如果你看看gasdermin E是激活一个盘子,你看到这些细胞被撤销的过程,”Himanish苏解释说,赵的实验室的一位博士后研究员在哈佛大学领导这项研究。这收缩发生在神经肌肉的肌萎缩性侧索硬化症患者,一种进步的疾病,其特征是肌肉抽搐和弱点,但最终发展到肌肉萎缩和瘫痪。

“我们的研究是免疫学如何帮助解释神经退化的一个例子在机械的层面,以及驱动轴突丧失和神经损伤,”迪伦奈尔说,一个医学博士/博士。学生在赵的实验室共同研究。

Gasdermin E在肌萎缩性侧索硬化症

为了更好地理解gasdermin E和神经退化之间的关系,团队创建的ALS运动神经元的模型通过将干细胞ALS患者的样本转换为神经元。研究人员发现,gasdermin E存在在这些神经元的高水平。他们可以保护轴突和线粒体的影响沉默gasdermin E。

团队然后想测试是否影响他们看到在细胞可以转化为改善症状和神经退化有关。研究人员沉默gasdermin E ALS的小鼠模型。他们发现延迟症状的恶化,导致保护运动神经元,轴突长,减少整体炎症。这些发现表明,gasdermin E驱动器改变神经元可能导致疾病进展。“炎症是一把双刃剑,可以是非常具有破坏性的基于上下文,”赵说。

虽然一些药物可以阻止其他gasdermins的影响,目前尚不清楚是否gasdermin E可以有针对性的药物。但这项工作是一个重要的第一步发展新的方法治疗肌萎缩性侧索硬化症。“我们描述一个通路和分子可以治疗许多神经退行性疾病的目标,”利伯曼博士说。