内聚蛋白突变的影响:对白血病中选择性剪接隐藏调控因子的洞察

内聚蛋白突变的影响:对白血病中选择性剪接隐藏调控因子的洞察
内聚蛋白调节选择性剪接。(A)显示实验方案的流程图,详见材料和方法。(B)显示五种不同类型的可选剪接事件的示意图。(从C到F)上:基因Dag1 (C), Wdfy3 (D), Pcbp2 (E)和Ankrd11 (F)的示意图,集中在交替剪接的外显子上。彩色的盒子代表外显子,水平的黑线代表内含子;彩色方框下方的数字表示外显子编号,方框内的数字表示外显子长度。箭头描述了近似的逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)引物位置,曲线描述了剪接模式。(从C到E)下:从对照组或吲哚-3乙酸(IAA)处理的细胞中分离出的总RNA RT-PCR产物在琼脂糖凝胶上进行分析,如补充图所示。凝胶被用来量化包含(A)和排除(B)的外显子转录本。小提琴图表示用于测量替代剪接事件的A/A + B(包含的外显子转录本/总转录本的比率)的比率,并表示三个具有标准均值偏差的独立生物学重复的数据。 Variables of significance: *P < 0.05; **P < 0.01; and ns, not significant. Credit:科学的进步(2023)。DOI: 10.1126 / sciadv.ade3876

内聚蛋白在调节选择性剪接中的新作用已被确定,为人类疾病中的剪接突变提供了见解。

内聚蛋白在转录中起着关键作用,现在研究人员认为它的作用不止于此。一项新研究发表在该杂志上科学的进步发现与已知剪接因子的因果关系,在公共数据集中的独特剪接模式的相关性和退化导致剪接的显著变化,而不影响转录。

选择性剪接是发生在人类蛋白质生产过程中的一种常规活动。基因组中充满了制造蛋白质的基本功能代码,但人体所依赖的不仅仅是这些代码。有一些机制可以增强RNA,形成多种蛋白质,发挥不同的组织特异性作用。有点像一个基本的松饼食谱可以变成各种各样的美味,替代剪接添加和重新排列RNA成分,形成新的蛋白质。

有一些已知的因素涉及到替代拼接,而内聚蛋白不在其中。然而,一种病哪里凝聚在高达20%的频率下被观察到(AML)。AML通常与选择性剪接模式的显著改变有关。这种联系非常有趣,值得仔细研究。

美国国家癌症研究所的研究人员分析了两组来自AML患者样本的独立公开的rna测序数据。他们研究了已知剪接因子突变但没有内聚蛋白突变的样本。这将是之前预期的不正确的替代拼接的原因。研究人员将它们与内聚蛋白或剪接因子均无突变的AML患者样本中的剪接模式(一种野生型对照组)进行了比较。第三组剪接模式在有内聚蛋白突变但剪接因子没有突变的样本中。如果内聚素不是一个因素,这应该与野生型没有什么不同。

确凿的证据

根据这项研究,分析揭示了与内聚蛋白突变相关的独特剪接模式,这在其他数据集中没有观察到,并且当将具有内聚蛋白突变(但没有剪接因子突变)的AML样本与具有剪接因子突变的AML样本进行比较时,剪接模式存在显著差异。

在一系列实验中,已知的剪接因子BRD4被选择性地包括或排除在含有内聚蛋白的细胞中,研究人员观察到由内聚蛋白或BRD4单独或联合调节的不同剪接模式。这些结果定义了内聚蛋白在调节替代剪接中的未知作用,无论是单独的还是与BRD4通过直接接触剪接机械部件。

为了进一步证明内聚蛋白突变直接影响选择性剪接,研究人员分析了两个克隆小鼠用单点突变(常在AML患者中观察到)改造。研究人员观察到与剪接因子的相互作用减少,剪接模式改变,证明了因果关系。

研究小组的发现确定了内聚蛋白在调节中的作用在正常和并为内聚蛋白突变在.与任何好的研究一样,现在需要更多的研究来调查内聚蛋白突变对其他癌症和疾病的影响,这些癌症和疾病的作用以前没有被注意到。

更多信息:Amit K. Singh等人,内聚蛋白调节选择性剪接,科学的进步(2023)。DOI: 10.1126 / sciadv.ade3876

期刊信息: 科学的进步

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引用:内聚蛋白突变的影响:白血病中选择性剪接的隐藏调控因子(2023,3月7日)检索于2023年3月8日//www.puressens.com/news/2023-03-impact-cohesin-mutations-insights-hidden.html
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