研究人员发现T细胞“衰竭”的关键来源

CAR - t细胞疗法专门用于攻击癌细胞，开辟了人类癌症治疗的新时代，特别是在血液恶性肿瘤中。然而，他们往往表现出一种遗传自人体自身免疫系统细胞的令人沮丧的特征:被称为“疲惫”的抗癌热情的急剧丧失。衰竭不仅出现在抗癌T细胞中，而且在病毒感染中也很常见，如人类免疫缺陷病毒(HIV)、乙型/丙型肝炎病毒(HBV、HCV)和COVID-19 (SARS-CoV-2)。

这种萎靡不振的状态降低了CAR - t细胞疗法对一些患者的疗效，促使科学家们试图找到它的根源。在一项新的研究中，达纳-法伯癌症研究所和纽约大学格罗斯曼医学院的科学家们展示了我们细胞核中一组特殊的蛋白质，称为mSWI/SNF(或BAF)复合物，在激活T细胞攻击癌症和触发衰竭方面的指挥作用。

这一发现发表在今天的杂志网络版上分子细胞的研究表明，通过CRISPR等基因切割技术或靶向药物靶向某些复合物，可以减少疲劳，并赋予CAR - T细胞(以及一般情况下所有抗肿瘤T细胞)对抗癌症的持久力。

“CAR - T细胞和其他由活细胞制成的疗法巨大的潜力在治疗癌症和其他一系列疾病方面，”该研究的资深作者、达纳-法伯和麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所的西加尔·卡多奇博士说。然而，为了达到这一潜力，该领域一直在与枯竭问题作斗争。我们在这项研究中的发现表明了解决这一问题的新的、临床可行的方法。”

汽车(嵌合抗原受体T细胞是通过收集患者免疫系统的数千个T细胞，并为它们配备帮助它们附着和破坏的基因来制造的癌症细胞．经过改造的细胞繁殖成数百万个后，它们被注射回患者体内，在那里攻击癌细胞。

卡多奇说:“问题是大多数工程T细胞，比如CAR - T细胞，都很脆弱。”“它们会被激活，就像我们体内的正常T细胞在遇到感染或患病细胞时一样，但它们很快就会停止增殖，无法继续攻击。我们和其他研究小组想要了解其中的原因:T细胞衰竭的决定因素是什么?”

多年来的研究表明，耗尽(以及激活和获得类似记忆的特征)不是由大脑控制的单基因或者是几个基因，但通过许多基因的协调，共同为细胞产生一个耗尽“程序”。

Kadoch和她的同事们几年前就开始关注msswi /SNF复合物，认为它们是这些程序的潜在监管者。这些复合物是卡多奇实验室的研究重点，它们是一种大分子机器，可以像一行文字上的光标一样沿着基因组滑动。在它们停止的地方，它们可以打开DNA链，打开该区域的基因，而在它们消失的地方，结果是DNA和那些基因的关闭。

这种复合体有资格成为一种主开关，有可能控制衰竭程序。Kadoch和她的团队决定在T细胞激活和衰竭的整个过程中跟踪它们的模式:确定它们在战斗准备好的T细胞基因组中的位置，以及当衰竭开始时这些位置如何变化。

Kadoch说:“我们在小鼠和人类环境中，对这些复合物在T细胞中随时间的占用进行了有史以来最全面的分析。”“我们发现他们以特定的方式移动，这就提出了他们为什么移动的问题;他们怎么知道每个州该去哪里?”

事实证明，对它们的位置影响最大的是某些转录因子，即对激活高度特异性基因组至关重要的蛋白质。这些因子引导mSWI/SNF复合物，并引导它们到达基因组上的精确位点。

“在T细胞激活和衰竭的每个阶段，不同的细胞群转录因子似乎能将这些复合物引导到DNA上的特定位置，”Kadoch说。

随着这项分析工作的进行，联合资深作者伊安尼斯·艾法提斯博士和他在纽约大学格罗斯曼医学院的同事们系统地关闭T细胞中的基因，以观察哪些基因在沉默时能减缓或停止衰竭过程。Aifantis说:“我们发现，在我们的屏幕上，所有最受欢迎的基因都编码了Cigall实验室的核心mSWI/SNF复合体。这些基因的抑制作用对疲劳的影响最大。”

“然后，我们的实验室一起进行了一系列详细的联合实验，结果表明，如果你扼杀编码这些复合物各种成分的基因，T细胞不仅不会耗尽，而且会比以前增殖得更多。”

这两个实验室通过使用一组新开发的针对mSWI/SNF复合物的小分子抑制剂和降解剂来跟踪这些发现。他们发现，在对这些抑制剂的反应中，促进细胞衰竭的基因变得不那么活跃，而那些刺激激活的基因变得更活跃。“我们基本上用这些抑制剂逆转了衰竭程序，”她说，“产生的细胞更像记忆和激活的T细胞特征。”

这一发现非常及时，因为第一批特异性抑制mSWI/SNF复合物催化活性的化合物目前正在癌症的一期临床试验中进行测试。在黑色素瘤、急性骨髓性白血病和其他环境下的动物模型实验暗示了这种化合物的前景。除了T细胞的有利变化外，当研究小组用暴露于mSWI/SNF抑制剂的CAR - T细胞治疗动物时，肿瘤生长减少了。

Kadoch说:“我们的实验室在许多方面都对这些发现感到兴奋——从确定了人类生物学中mSWI/SNF功能广泛的另一个重要例子，到有机会针对这些功能来改进治疗癌症和其他疾病的免疫治疗方法。”“在这个领域，我们还有很多工作要做，但这项工作提供了一个重要的新基础。”