医学试验探讨急性胰腺炎发作前严重高甘油三酯血症的治疗方法

一种新型的治疗方法，即ANGPTL3抑制剂治疗，可有效降低某些类型的有急性胰腺炎病史的严重高甘油三酯血症(sHTG)患者的甘油三酯。sHTG是一个公认的急性胰腺炎复发的危险因素。这些高危患者是西奈山伊坎医学院(Icahn School of Medicine)领导的第二阶段研究的重点。

这种ANGPTL3抑制剂疗法，静脉注射药物evicanumab-dgnb，抑制脂蛋白代谢的两个重要调节因子。这项研究发表于3月6日自然医学该研究发现，evinacumab可使至少有一些sHTG的患者的甘油三酯降低70%脂蛋白脂肪酶(LPL)活性，甘油三酯代谢的关键酶。

然而，在三组基因突变导致无LPL活性的sHTG患者中(一种罕见的称为家族性乳糜微粒血症综合征)，evinacumab在降低甘油三酯方面无效。在其他组中，甘油三酯降低了65%到82%。虽然甘油三酯降低的主要终点没有达到预先规定的显著性水平，但许多其他甘油三酯终点是阳性的。

“在很多方面，我们都受到了这项研究结果的鼓舞，”主要作者Robert S. Rosenson医学博士说，他是西奈山卫生系统脂质和代谢主任，也是伊坎西奈山医学(心脏病学)教授。“在没有残留脂蛋白脂肪酶活性的患者中，我们不会期望evinacumab有效，因为没有酶活性存在去抑制。但在更广泛的sHTG患者群体中，即那些患有多因子乳糜微粒血症综合征的患者，这种方法效果非常好。即使没有达到主要终点(在家族性乳糜微粒血症综合征患者中)，我们也观察到脂质和脂蛋白水平的有利变化，以及安全性方面的好处，这为在更大规模的试验中进一步评估这类抑制剂提供了依据。”

在美国，由sHTG引起的急性胰腺炎每年影响5万到8万人。它是发病率、死亡率和生活质量下降的一个重要原因，也是卫生保健系统的经济负担，患者经常反复发作，需要反复住院。sHTG的治疗方法包括减肥膳食咨询、被称为贝特酸盐的降脂药物，以及omega-3脂肪酸，尽管没有一种被证明足以降低甘油三酯并预防疾病急性胰腺炎在相当数量的病人身上。

Evinacumab于2021年被美国食品和药物管理局批准作为其他低密度脂蛋白降低疗法的辅助药物，用于治疗纯合子家族性高胆固醇血症患者，这是一种罕见的、危及生命的疾病，会导致严重的高胆固醇。它在降低甘油三酯方面的应用还处于研究阶段，未被批准使用。它是一种完全的人单克隆抗体，结合并调节脂蛋白代谢的重要调节因子ANGPTL3。它能抑制分解体内脂肪的关键酶，包括对甘油三酯代谢至关重要的脂蛋白脂肪酶，以及参与低密度脂蛋白(LDL)或“坏”胆固醇代谢的内皮脂肪酶。

“事实上，ANGPTL3功能丧失变异个体显著降低了甘油三酯，这向我们表明，它可能是一个通过增加LPL活性来降低甘油三酯的良好治疗靶点，”罗森博士解释说。

西奈山医学院的研究人员与宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的同事合作，还发现在sHTG患者中，evinacumab治疗可使ApoC3水平降低60%，ApoC3是甘油三酯代谢的另一个重要调节因子。sHTG患者通常由于携带ApoC3的富含甘油三酯的脂蛋白升高而导致ApoC3水平升高。此外，ANGPTL3抑制剂可以降低载脂蛋白B的水平，载脂蛋白B是低密度脂蛋白胆固醇的主要成分，可能会增加患心脏病的风险。

“我们对载脂蛋白B的减少尤其感到鼓舞，因此这类抑制剂在预防心血管事件方面的潜力，”罗森博士说。依伐单抗对心血管发病率和死亡率的影响尚未确定。

“我们知道治疗降低甘油三酸酯不降低载脂蛋白B对心血管没有好处，”罗森博士强调说。“通过显著影响这两种风险因素，ANGPTL3抑制剂对大量患者显示出巨大的治疗前景，我们的开创性工作现在正在帮助加速广泛的临床研究领域。”

在这项研究中，71%的依伐单抗和69%的安慰剂治疗患者发生了治疗引发的不良事件(次要终点)。包括在evinacumab组中更常见的5%以上的患者中发生的常见治疗紧急不良事件腹部疼痛，头痛，便秘，腹部不适，增加丙氨酸转氨酶/天冬氨酸转氨酶(定义为正常上限的三倍)，背痛，挫伤，头晕，带状疱疹和鼻窦炎。