免疫治疗抗体的分子变化可以加速对癌症的免疫反应

在路上，把一只脚踩在油门或刹车踏板上可以控制汽车的速度。这也发生在我们的身体，在驱动免疫反应。和人类司机一样，抗体也有一个“脚”——一种“踩”油门和刹车踏板的分子肢体。这些踏板是免疫细胞外膜上的受体:当抗体脚与其中一个踏板结合时，它可以加速或减慢免疫反应。在它们的其他用途中，抗体被用于新一代的癌症治疗，即免疫疗法，它利用免疫系统的自然能力来对抗恶性肿瘤。就这些抗癌抗体而言，速度是最重要的。

由魏茨曼科学研究所的Rony Dahan博士领导的研究小组进行的一项新研究表明，一种常见免疫治疗抗体的一个小分子变化可能使它能够更好地结合某些“油门踏板”受体，从而加速对抗癌症的免疫反应。这项研究于周五发表在科学免疫学的研究也表明，添加第二种抗体——一种阻断抑制性受体的抗体——可能会提高抗癌治疗的有效性。

2016年，美国食品和药物管理局批准了一项突破性的免疫疗法抗体来阻断一种叫做PD-L1的蛋白质。癌细胞可以利用PD-L1通过“耗尽”对抗癌症的T细胞来抑制针对它们的免疫反应。目前使用的抗体被设计成直接起作用的方式:它们中和PD-L1，从而阻止它与T细胞结合并耗尽它们。

在之前的一项研究中，Dahan发现PD-L1的抗体也可以以间接的方式起作用，不仅可以中和蛋白质，而且还可以结合到免疫细胞上的受体，并激活它们对抗这种疾病癌症细胞表达PD-L1。这项研究表明，抗体增强了治疗的有效性，它是用小鼠抗体进行的，而不是在癌症治疗中使用的人类抗体。

在这项新的研究中，Dahan和他在魏茨曼系统免疫部门的团队检查了这些发现是否适用于人类药物。为此，科学家们使用了所谓的人源化小鼠，利用基因工程将小鼠抗体受体基因替换为人类抗体受体基因。在这些小鼠体内诱导肿瘤后，科学家们用两种临床使用的抗体对它们进行治疗:一种不能结合免疫细胞受体(药物atezolizumab)，另一种可以结合免疫细胞受体(药物avelumab)。

在研究生诺伊·科恩·萨班的带领下，研究小组跟踪了两组小鼠肿瘤的生长速度。由于科学家们知道结合抗体也激活了抗癌免疫细胞，他们惊讶地发现两组之间没有显著差异。为什么这种药物的人类版本在普通老鼠身上没有表现出来呢?

研究人员从过去的研究中了解到，虽然抗体与大多数受体的结合就像油门踏板一样，增强了免疫反应在美国，有一个受体起着刹车踏板的作用，与这个受体结合会抑制这种反应。仔细观察发现，与其他器官的类似细胞相比，肿瘤微环境中的某些免疫细胞上有更多的这种刹车踏板受体。在人类肿瘤中也观察到这种现象。在密歇根大学(University of Michigan)获得的皮肤癌和肾癌肿瘤样本中，科学家发现免疫抑制受体的表达增加。

换句话说，尽管药物增强了免疫系统，但总的效果就像同时踩油门和刹车踏板一样。一旦科学家们意识到发生了什么，他们就再次尝试了实验，这一次给小鼠使用了avelumab和第二种抗体的联合治疗，这种抗体已被证明可以抑制免疫抑制受体。随着免疫系统不再踩刹车，癌症治疗变得更加有效。

研究人员认为，他们可以通过让抗体更用力地踩“油门”来使抗体更有效——也就是说，他们在寻找一种方法，使抗体的“脚”与免疫增强受体结合得更紧密。他们在与抗体足部相关的糖分子中制造了一个小变化，这个变化可以使抗体的结合亲和力增加11倍。事实上，在使用新的改良抗体治疗后，人源化小鼠的肿瘤尺寸更小，治疗小鼠的平均生存时间更长。

最后，该团队深入研究了他们改进的抗体成功的作用机制。他们发现这种抗体给抗癌治疗带来了双重优势:它既能增加穿透肿瘤的T细胞数量，又能减少某些髓系细胞的数量，髓系细胞是肿瘤微环境中抑制抗癌反应的免疫细胞。

Dahan说:“这项研究的发现可能会迅速从实验室过渡到临床，以改善癌症患者已经可用的药物。”“此外，发现改进的抗体作用于免疫细胞而不是T细胞创造了一个机会，将它们用于治疗某些仍然无法治愈的癌症，这些癌症的T细胞靶向疗法无效。”