从突变到心律失常:Desmosomal蛋白质分解作为心脏疾病的潜在机制

突变基因,形成细胞桥粒是心脏疾病的最常见原因arrhythmogenic心肌病(ACM),这在全世界影响到2000年的5000人。组的研究人员伊娃·罗阿现在发现desmosomal基因的突变plakophilin-2导致ACM。他们发现ACM心脏的结构和功能变化引起的plakophilin-2突变的结果增加desmosomal蛋白质降解。这项研究的结果发表在科学转化医学2023年3月22日,进一步理解ACM和可能导致这种疾病的新疗法的发展。

ACM是一个进步,可继承的心脏疾病,目前还没有治疗手段阻止它的发展。尽管最初并无任何症状的患者,他们是在更高的风险而导致的心律失常和心脏骤停。随着病情的发展,纤维和脂肪组织形成的补丁的心从而导致心脏衰竭。在这个阶段,需要心脏移植作为治疗的病人。

Plakophilin-2

超过50%的所有ACM病例是由突变引起desmosomal基因之一,在一起形成复杂的蛋白质结构称为细胞桥粒。细胞桥粒形成单个心肌细胞之间的“桥梁”,允许细胞合同以协调的方式。大多数desmosomal突变这导致一种叫做plakophilin-2 ACM发生。然而,很少是已知的对这个基因的突变导致疾病。

首先改变这一状况,范·罗阿实验室研究人类的心脏ACM样本病人携带plakophilin-2基因的突变。“我们看到低水平的所有desmosomal蛋白质和紊乱desmosomal蛋白在纤维领域的ACM的心,”珍妮说(Hoyee)徐,第一作者在纸上。“此外,培养3 d心肌组织来自plakophilin-2突变患者,无法继续跳动节奏利率更高,类似于心律失常的诊所,”她说。

ACM的老鼠

研究人员采用一种遗传工具称为CRISPR / Cas9介绍人类plakophilin-2突变老鼠模仿ACM。这使得他们更详细地研究疾病的进展。他们观察到老ACM老鼠携带这种突变desmosomal蛋白质水平较低和心脏放松问题,类似于ACM的病人。

引人注目的是,研究人员发现,desmosomal蛋白质的突变降低水平即使在年轻、健康小鼠的心脏正常收缩。从这个他们认为失去desmosomal蛋白质可以构成ACM plakophilin-2突变引起的。

蛋白质的降解

然后研究人员解释desmosomal蛋白质的损失。为此他们研究了ACM小鼠RNA和蛋白质含量。“desmosomal蛋白质的水平相比,我们的ACM老鼠低健康控制老鼠。然而,这些基因的RNA水平不变。我们发现这些令人惊讶的发现增加了蛋白质降解的结果在ACM的心,“解释Sebastiaan van Kampen co-first该论文的作者之一。

徐补充说,“当我们把我们的ACM老鼠药,防止蛋白降解,desmosomal蛋白质恢复的水平。更重要的是,恢复desmosomal蛋白质水平改善心肌细胞钙处理,这为他们的正常功能是至关重要的。”

对新疗法

这项研究的结果提出新见解ACM开发和说明蛋白质为未来治疗退化可能是一个有趣的目标。

“蛋白质降解发生在我们身体的每个细胞,这些细胞的功能是至关重要的。要克服未来疗法的副作用,我们将需要开发药物,防止desmosomal蛋白质的降解心肌肉细胞,”伊娃·罗阿,组长Hubrecht研究所研究的最后作者。“因此,需要更多的研究来实现这个。在未来,这些新的特定药物可能用于停止发作,防止ACM的进展。”