研究人员阐明了Tip60酶在导致阿尔茨海默病的遗传破坏中的作用

德雷克塞尔大学(Drexel University)的研究人员发现了一种新的大脑调节机制，这种机制对于制造促进健康大脑功能的正确蛋白质至关重要，而它的故障可能是阿尔茨海默病发展的早期因素。

脑细胞不断地发生变化以应对环境刺激并记录新的记忆。如此复杂的大脑能力依赖于能力大脑细胞通过一种被称为替代RNA剪接的过程，产生同一蛋白质的不同功能变体。

最近的研究报道了阿尔茨海默病患者大脑中基因RNA剪接的缺陷，这导致了剪接中断被考虑的结论是阿尔茨海默病的征兆．大脑中这些剪接中断的原因仍然未知，这阻碍了专注于这一缺陷的治疗方法的发展。

由博士生Akanksha Bhatnagar和教授Felice Elefant博士领导的团队是德雷克塞尔艺术与科学学院的生物学研究人员，他们首次发现了Tip60酶在与大脑中特定RNA结合以控制它们如何拼接的作用。

研究人员认为，这种功能尤其重要，因为这种RNA剪接最终会产生学习和记忆所需的蛋白质多样性，而Tip60所结合的大多数RNA都是由与阿尔茨海默病有关的基因编码的疾病进展。

大象实验室2018年在德雷克塞尔大学进行的一项研究表明，Tip60酶的恢复创造了大脑中酶的平衡，并逆转了阿尔茨海默氏症模型系统的症状。在这项研究的基础上，大象、Bhatnagar和他们的团队——他们的研究结果发表在《科学》杂志上神经科学杂志研究人员发现，Tip60不仅能调节基因激活以制造RNA，还能调节RNA的拼接方式以产生不同的蛋白质变体，这已被证明有助于逆转阿尔茨海默症症状。

“我们之前已经证明，在阿尔茨海默氏症患者的大脑中，Tip60酶水平已经耗尽，这种耗尽会导致一些基因失活。然而，有了这种新的RNA剪接功能，我们现在证明Tip60也不能与RNA结合，从而允许大脑中适当的剪接，并且可能导致阿尔茨海默病中观察到的一些剪接缺陷。”

研究人员发现，在阿尔茨海默氏症模型中恢复Tip60的减少量，不仅可以挽救基因激活，还可以部分防止剪接中断——这表明Tip60酶可以作为药物靶点，防止阿尔茨海默氏症中两种不同的过程出现错误。

Akanksha Bhatnagar说:“RNA在编码、解码、调控和基因表达方面至关重要。”“在阿尔茨海默氏症患者的大脑中，不仅RNA的产生被关闭，而且RNA合成蛋白质的方式也不正确。这是阿尔茨海默病之谜中的一个关键部分，为了解疾病原因打开了新的大门。”

德雷克塞尔大学的大象实验室还探索了环境变化如何影响阿尔茨海默病。

＂95%以上的阿尔茨海默症患者与父母之间没有明确的遗传联系在美国，由于外部因素或表观遗传学，它们是零星出现的，”Bhatnagar说。“我们想知道是怎么回事，为什么环境变化会影响阿尔茨海默氏症，其中一种方式就是通过我们研究的酶Tip60。”

据该团队称，这些发现可能会导致药物设计和阿尔茨海默病治疗的重要发展。

Bhatnagar说:“如果我们能在缺陷发生之前找出哪些基因被改变了，这些RNA变异就有可能作为早期识别阿尔茨海默病的生物标志物。”

除了Bhatnagar和Elefant, Keegan Krick, Bhanu Chandra Karisetty, Ellen Armour和Elizabeth Heller也对这项研究做出了贡献。