研究小组成功生成了多发性骨髓瘤两种亚型的小鼠模型

B淋巴细胞，也被简称为B细胞，在免疫系统中起着核心作用。如果病原体进入人体，B细胞就会被激活，发展成浆细胞，然后释放抗体。这个过程中的一个重要步骤是生发中心反应。如果B细胞向浆细胞的成熟过程被破坏，就会发生多发性骨髓瘤——最常见的血癌之一。这种疾病有多种亚型，目前尚不能治愈。

多发性骨髓瘤发展非常缓慢，分几个阶段。该过程是由生发中心反应期间发生的自发遗传畸变启动的，并影响b细胞成熟的过程。这种疾病的初期阶段被称为意义不明的单克隆性γ病(MGUS)——一种没有症状的良性前体。

唯一的生物标志是抗体浓度的增加浆细胞在血液中。在浆细胞中需要进一步的基因改变，MGUS和恶性癌症之间的界限才会不可逆转地跨越。

模型完全模仿了人类的疾病

以前的小鼠模型不能准确地代表骨髓瘤的不同遗传亚型。由著名b细胞研究员Klaus Rajewsky教授和淋巴瘤专家Martin Janz博士共同领导的团队现在已经成功地做到了这一点。在杂志中PNAS他们提出了精确复制人类多发性骨髓瘤两种亚型的新型小鼠模型。

“我们也已经能够证明，几种遗传畸变的相互作用是疾病发展的决定性因素，”实验和临床研究中心(ECRC)恶性淋巴瘤生物学实验室的负责人Janz说，该中心是Max Delbrück中心和Charité-Universitätsmedizin柏林的联合机构。

研究人员首先建立了三组不同的转基因小鼠，每组只携带一种基因基因改造-编码周期蛋白D1、MMSET或Ikk2的额外基因副本。Cyclin D1调节细胞周期进程，其编码基因的不正确激活由于畸变促进细胞分裂增加。MMSET是一种组蛋白甲基转移酶，可调节DNA的可达性。

其编码基因的过表达深刻地改变了细胞的表观遗传模式，增强了细胞发生恶性转化的易感性。Ikk2激活NF-κB信号通路的一个组成部分，在细胞生长和免疫应答中发挥重要作用。这种信号链的频繁激活是多发性骨髓瘤的一个显著特征。

多发性骨髓瘤多发生于老年

在第二步中，科学家们将cyclin D1和MMSET小鼠与Ikk2小鼠杂交，并选择具有所需遗传属性的后代。， cyclin D1 + Ikk2和MMSET + Ikk2。然后，他们将其与另一种小鼠品系配对，使修改后的遗传信息仅在B细胞中被激活，并且仅作为生发中心反应的一部分。

“令人惊讶的是，它的主要修改是如何小鼠模型-通过细胞周期蛋白D1或mmset的过度表达确实形成了疾病亚型的轮廓，”Rajewsky说。

实验小鼠需要70到90周的时间才能发展成成熟的多发性骨髓瘤，这在小鼠的生命中是很长的一段时间。虽然这个时间线使实验复杂化，但它确实准确地模拟了疾病在人类中的发展:对我们来说，多发性骨髓瘤也倾向于在生命的晚期出现，通常需要数年才能发展到恶性阶段。据估计，在70岁以上的人群中，有高达5%的人患有良性前体MGUS。

Janz解释说:“我们的模型清楚地表明，多发性骨髓瘤只有在几个基因畸变同时发生时才会发生。”“只转基因cyclin D1或MMSET而不携带改良Ikk2的小鼠不会患上这种疾病。”

这是进一步测试的重要起点

虽然症状相似——钙水平升高、贫血、疲劳、易感染、肾功能不全、骨损伤——但人类的多发性骨髓瘤亚型因其性质不同而有所不同基因变化基因表达谱和预后。

该研究的主要作者Wiebke Winkler博士说:“我们的模型为研究不同亚组之间的差异和相似点提供了重要的基础，并将帮助我们在长期内开发更具体、个性化的治疗策略。”

研究人员现在想用这种新颖的小鼠模型来确定亚群的“遗传致命弱点”，Janz说。此外，他们希望以更有针对性的方式激活动物模型中的B细胞，并在小鼠基因组中引入更多的二次遗传修饰。Janz强调说:“毕竟，Ikk2不是这种疾病的唯一驱动因素。”