团队确定SARS-CoV-2的细胞进入机制和COVID-19的治疗靶点

香港浸会大学科学家领导的一项研究发现，一种名为MT1-MMP的蛋白酶是SARS-CoV-2病毒在人体内传染性的主要宿主因素，导致感染COVID-19和多器官功能衰竭。通过应用一种名为3A2的人源化抗体，可以抑制MT1-MMP的活性，感染小鼠的病毒载量降低了近90%。研究小组还证明，该蛋白酶是COVID-19的潜在治疗靶点。

研究结果发表在自然通讯．

ACE2作为SARS-CoV-2细胞进入的受体

接种疫苗可以保护人们免受COVID-19及其潜在并发症的侵害，但对免疫系统较弱的人或对一些令人担忧的COVID-19变体并不总是有效。因此，开发更有效的COVID-19治疗方法仍然是后疫苗时代的一项巨大挑战。了解SARS-CoV-2的细胞进入机制对于遏制病毒的传播至关重要，也将有助于寻找新的COVID-19治疗方法。

SARS-CoV-2需要血管紧张素转换酶2 (ACE2)，这是一种在人体细胞膜上发现的蛋白质细胞，作为细胞进入的受体。尽管肺部是受新冠病毒感染的主要器官，但只有一小部分肺细胞表达ACE2。

此前的研究发现，SARS-CoV-2对ACE2表达水平低的器官的感染可能是由ACE2的可溶性形式造成的。可溶性ACE2与SARS-CoV-2结合，将病毒携带到ACE2表达水平低的细胞，并促进其进入细胞。

MT1-MMP介导SARS-CoV-2进入细胞

浸会大学中医药学院教研部助理教授黄海良博士带领的研究小组与香港大学微生物学系助理教授袁硕峰博士合作，进一步研究了可溶性ACE2脱落的生理调控与COVID-19病因的关系。

研究小组发现，SARS-CoV-2感染导致MT1-MMP激活增加，MT1-MMP是一种对许多生理过程至关重要的蛋白酶。MT1-MMP介导ACE2表达细胞释放可溶性ACE2。这种可溶性ACE2反过来与SARS-CoV-2的刺突蛋白结合，并将其携带到ACE2低表达的未感染细胞中。

值得注意的是，该团队证明，引入人可溶性ACE2可使SARS-CoV-2感染实验室小鼠品系(C57BL/6小鼠)的肺部，由于其小鼠ACE2与病毒刺突蛋白的不相容性，该小鼠天然对SARS-CoV-2感染不敏感。这一发现揭示了病毒劫持宿主酶以增强其传染性、引发多器官感染的机制。

抗体3A2阻断MT1-MMP活性

为了研究MT1-MMP的功能以及它如何影响病毒感染，研究人员使用人类细胞创建了类器官，这是一种体外生长的3D组织结构，可以在实验室中模拟不同的器官。

他们发现，用单克隆抗体3A2阻断MT1-MMP活性有效地降低了可溶性ACE2水平，并将人肺、心脏和肝脏类器官中SARS-CoV-2的感染程度降低了60%-80%。使用SARS-CoV-2的原始菌株以及值得关注的变体，如delta和omicron，得到了一致的结果。结果表明，MT1-MMP是介导SARS-CoV-2进入细胞的主要宿主因子，也是COVID-19药物的潜在治疗靶点。

研究人员进一步测试了在小鼠COVID-19模型中应用3A2的效果。一组11只小鼠分别接受3A2和对照。实验中使用了老年小鼠，因为老年是COVID-19严重症状和死亡的主要风险因素。结果表明，3A2将SARS-CoV-2的病毒载量降低了近90%，并显著减轻了感染引起的肺组织损伤。

MT1-MMP作为治疗靶点

Wong博士说:“在开发COVID-19药物时，两大挑战是如何提高免疫系统较弱患者的治疗效果，以及如何在不同的病毒株中保持药物的有效性。3A2不是提高患者的免疫力，也不是直接作用于病毒，而是拮抗MT1-MMP的活性，因此很有可能成为治疗新冠病毒的有效药物。

“我们之前的研究表明，3A2还可以预防肥胖和糖尿病，这是导致COVID-19严重症状和死亡的两个主要风险因素。因此，3A2可能特别适合高危人群，包括老年人和代谢障碍患者。它也可能在未来对新出现的冠状病毒有效，因为ACE2是许多具有类似细胞进入机制的此类病毒的入口。在将3A2应用于人体之前，还需要对其进行进一步的研究和实验。”