一项长达20年的研究可能会颠覆长期以来关于染色体和癌症的理论

约翰霍普金斯大学医学院的科学家们说，他们对200多名因端粒异常短(或染色体末端重复DNA序列缩短)引起的早衰综合征患者进行了20年的研究，可能会颠覆长期以来的科学教条，并解决有关端粒短如何以及是否会导致癌症风险的相互矛盾的研究。

这项研究有可能指导癌症患者的治疗和癌症筛查端粒的文章发表在4月10日的《癌症细胞．

几十年来，对动物模型和细胞的一些研究已经将极短端粒的存在与染色体的不稳定性联系起来，染色体是容纳基因的x型结构。这种不稳定性是一个共同的特征癌症细胞．

这项新的研究表明，染色体不稳定可能不是患有短端粒综合征的人容易患某些类型的实体癌症的风险小但增加的原因。相反，研究人员说，这些患者的癌症易感性可能与免疫系统细胞老化，死亡或过早消失。

约翰霍普金斯大学坎摩尔癌症中心肿瘤学教授、端粒中心主任、遗传医学教授玛丽·阿曼尼奥斯博士说:“这项研究进一步证明，随着年龄的增长，免疫系统在监测我们的细胞患癌症方面是多么重要。”分子生物学以及约翰霍普金斯大学医学院的遗传学和病理学。

端粒随着年龄的增长而自然缩短。端粒高度截短的人-在人类端粒长度的第10百分位或以下-具有某些特征早衰．例如，他们的头发在年轻时就会变白，他们比大多数人更早患上肺纤维化或肺部瘢痕。

虽然短端粒综合征相对罕见，但据估计，大约50%的人患有最常见的端粒综合征肺纤维化端粒短。

在这项新研究中，Armanios和儿科肿瘤学家Kristen Schratz医学博士跟踪了2003年至2022年间在约翰霍普金斯医院和美国其他医院发现和诊断的约226名短端粒综合征患者。超过一半的参与者是男性，到研究结束时，他们的平均年龄为50岁。

在过去的20年里，这组人中有35人(15%)患上了癌症，几乎都是在成年期确诊的。21人患有血癌，要么是骨髓增生异常综合征，要么是急性髓系白血病，这两种疾病长期以来都与短端粒综合征有关。

在35人中，14人患上了16种疾病实体肿瘤其中14例是鳞状癌，包括口腔、肛门和皮肤的鳞状癌，这些癌症也可能发生在免疫系统受到抑制的人身上。这些癌症中有一半是早期诊断出来的，并通过手术切除。

Armanios说:“如果端粒短导致基因组不稳定，那么癌症的数量比预期的要低，而且这些不是你在患有模拟过早衰老综合征的人群中所预期的癌症类型。”

此外，大多数发生实体瘤的患者(14人中有13人)是男性，而端粒短的男性倾向于发生这些肿瘤的分子原因值得进一步研究，Armanios说。

在20年的时间里，人口统计数据表明，参与研究的226人应该经历了大约19例最常见的致命癌症，这些癌症主要与衰老有关，包括肺癌、结肠癌、胰腺癌、肾癌、膀胱癌和子宫癌。

研究人员对8种鳞状癌的全基因组进行了测序，以寻找染色体的不稳定性，并发现染色体的任何部分都没有融合或与其他染色体交换染色体，这是染色体不稳定的主要标志。Armanios说:“事实上，与没有短端粒综合征的人相比，这些癌症似乎具有较少的染色体不稳定性。”

更仔细地观察14名鳞状癌患者的免疫系统，12名患者的t细胞水平比人类的中位数范围低几个标准差。

在一组相关的实验中，研究人员对一组经过基因工程改造的端粒较短的小鼠进行了实验，发现它们体内的抗癌免疫细胞数量较低，与端粒较短的人体内的水平相似。端粒短的小鼠不能长期抵抗植入的癌细胞，也不能有效地将t细胞招募到肿瘤部位。

Armanios说:“我们的数据表明，端粒短的人可能患大多数癌症的几率较低，而某些癌症只发生在一小部分人群中。”他补充说，端粒短可能不会破坏人们的基因组稳定，但在极少数情况下，它会影响t细胞的能力，以扩大和维持他们的记忆，从而长期对抗癌症。

Armanios说，这些发现将帮助医生确定目标癌症筛查端粒短的高危人群，避免让他们接触过量的免疫抑制药物，这些药物已知会增加他们感染的风险。

除了Armanios和Schratz，其他参与这项研究的研究人员包括圣裘德儿童研究医院的Diane Flasch、Wentao Yang和Jinghui Zhang;宾夕法尼亚大学的Robert Vonderheide;以及来自约翰霍普金斯大学的克里斯汀·阿提克、佐伊·科斯纳、阿曼达·布莱克福德、达斯汀·盖博、帕兹·维拉基、向志敏、瓦莱里娅·盖辛斯卡娅和丽莎·鲁珀。