脑穿透候选药物被发现对致命脑炎病毒有效

由威斯康星大学麦迪逊分校药学院的研究人员设计和合成的一种新的抗病毒化合物在小鼠身上对两种对人类有害的破坏性脑炎病毒非常有效。

威斯康星大学麦迪逊分校的研究人员与路易斯维尔大学的细胞病毒学家和田纳西大学健康科学中心的研究人员合作开发了这种化合物，一种被称为BDGR-49的喹唑啉酮，他们进行了动物疗效研究。多学科研究小组发现，BDGR-49可以保护感染致命东部马脑炎的小鼠病毒或委内瑞拉马脑炎病毒(VEEV)。

研究人员在4月12日发表的一项研究中描述了BDGR-49及其对小鼠模型中EEEV或VEEV致命感染的疗效科学转化医学。

“跨学科和能力的合作是这一发现的关键，”詹妮弗·e·戈尔登说，她是威斯康星大学麦迪逊分校的药学和合成药物化学家教授，领导了这一发现和优化工作。UTHSC教授科琳·琼森(Colleen Jonsson)在老鼠身上测试了这种化合物。路易斯维尔预测医学中心的微生物学和免疫学教授Donghoon Chung进行了进一步的病毒学研究。

研究小组发现，BDGR-49能有效抑制EEEV和VEEV，并且在小鼠体内具有良好的耐受性。该化合物对感染eeev的动物提供了显著的保护。同时，它不仅可以完全保护veev感染小鼠，而且可以在感染后的几天内作为治疗性治疗。

戈尔登说:“多年来，我们一直在研究一种不同的复合结构。“从早期工作中出现的化合物对于理解如何构建更好的抗病毒化合物类别，能够很好地对抗VEEV和eeev至关重要，最终为BDGR-49的设计和发现提供了路线图。”

这种抗病毒化合物的一个重要特征是它能够进入这些病毒造成损伤的大脑，而其他关键属性包括与戈尔登和她的合作者开发的早期原型相比，它提高了稳定性、效力和功效。基于耐药性研究，BDGR-49有效地阻止了这些病毒自我复制，这意味着它是通过破坏复制所需的病毒机制来运作的。

马脑炎病毒被归类为新世界阿尔法病毒，通过蚊子叮咬传播，可感染大脑，在人和马中引起神经系统影响、严重疾病和死亡。目前还没有fda批准的疫苗或治疗方法专门用于预防或治疗人类甲型病毒感染。

EEEV感染的症状包括发烧、头痛、发冷和呕吐。严重感染可导致癫痫、昏迷和死亡。大约三分之一因EEEV感染而患上脑炎(脑炎症)的人死亡，许多康复的人遭受永久性的神经系统影响。

尽管东部马脑炎的爆发很罕见，在美国平均每年发生11例，但2019年在9个州爆发的疫情导致38例确诊病例，19例死亡，幸存者受到神经系统影响。

委内瑞拉马脑炎的死亡率要低得多，只有1%，但疫情可影响数千人，最常发生在中美洲和南美洲。而虫咬是这些感染的典型来源，还有人担心这些病毒可能被用作生物武器。

十多年来，该团队一直在开发和优化针对VEEV和EEEV的化学结构。Golden, Jonsson和Chung是UTHSC脑炎甲病毒治疗卓越中心的共同研究员。该中心的创建是为了完善在黄金实验室发现的早期小分子化合物的性质和活性，并将其开发成可用于人类研究的VEEV和EEEV的临床候选药物。

“在我们的武器库中，没有针对任何人类甲型病毒的经批准的预防或治疗方案感染因此，我们的目标是开发一种对人类安全有效的抗VEEV和EEEV的药物，”Golden说。“虽然还有很多工作要做，但基于这种化合物的类药物特征和防止动物死于这些感染的能力，BDGR-49的发现是实现这一目标的一项显著成就。”

该团队正在评估BDGR-49的高级临床前研究，同时扩大对其抗病毒特性的理解。由于EEEV和VEEV等RNA病毒容易发生突变，它们可能在没有警告的情况下进化成更致命或更可传播的版本，从而导致广泛的感染。

戈尔登说:“我们必须为可能大流行的病毒制定这些对策，这样我们就不会发现自己在应对疫情时毫无准备。”“我们可以做得更好，我们打算在VEEV、EEEV和其他令人关注的病毒方面尽可能广泛地利用这一发现。”