如何cadmium-induced炎症的严重程度和死亡率增加肺部感染

cadmium-linked炎症的一个关键机制,增加肺部感染的严重程度和死亡率被描述,提供了一个有前途的治疗目标限制肺损伤和死亡。

伯明翰阿拉巴马大学领导的这项研究中,研究人员Jennifer l . Larson-Casey博士和a·布伦特卡特,医学博士,是基于一个缺医少药,主要是非洲裔美国人社区,提出国家重点区域由美国环境保护署名单,由于重金属,包括镉,造成土壤和空气中肺部疾病。这个北伯明翰,阿拉巴马州,从历史上看,社区安置矿山工作人员,可口可乐工厂和重工业。

空气污染从微小的颗粒物小于2.5微米大小与呼吸道感染有关,这污染通常与镉污染,有毒的重金属排放来源如冶炼厂,燃煤电厂,可口可乐工厂和森林火灾。与更高的死亡风险有关的环境镉是流感和肺炎,双打肺部疾病的风险;但镉的影响的机制还不清楚。

下呼吸道感染,包括细菌性肺炎,是全世界至今死因,每年1.2亿到1.56亿例和140万例死亡。肺炎链球菌占超过55%的死亡。

UAB的研究发表在杂志上江森自控的洞察力,专注于骨骨髓来源的巨噬细胞中招募了大量期间肺部感染以抵御呼吸道病原体。这些免疫细胞最初是炎症对抗病原体,然后应该成为抗炎疾病控制,以便继续不损害肺组织炎症。卡特实验室先前表明cadmium-mediated肺损伤导致炎症的持久性,经典激活肺巨噬细胞通过抑制核转录因子- ppar的本地化。炎症反应的活跃是负的γ- ppar调节器通过抑制促炎细胞因子的生产和活性氧。

一种叫做细胞外的酶signal-regulated激酶ERK,已经知道发挥关键作用在肺部炎症和肺损伤小鼠模型;但是它的作用还不清楚。在目前的研究中,Larson-Casey,卡特和阿拉巴马大学的同事们利用小鼠模型来描述如何镉或肺炎链球菌感染损害激活的巨噬细胞中γ- ppar招募到肺部。

接触镉或肺炎链球菌导致只有招募巨噬细胞ERK激活。激活ERK增加了翻译后的磷酸化的丝氨酸γ- ppar 112氨基酸。这一变化导致退化,γ- ppar取消其抗炎作用。

研究人员还表明,实验药物bvd - 523的ERK抑制剂是目前临床试验治疗cancer-protected老鼠从镉暴露后肺损伤或感染。他们进一步发现,人类被试伯明翰,居住在北方工业增加了镉在肺液水平。这些居民还显示抑制γ- ppar,控制住其他地方相比,调解,至少部分通过ERK激活。

“虽然肺损伤呼吸道感染后往往是不可避免的,识别可改变的危险因素,使人易患重症肺炎是一个未满足的需求,”卡特说。“我们的观察表明,在monocyte-derivedγ- ppar巨噬细胞是一种新型的监管目标,防止的严重性下呼吸道感染继发性肺损伤由空气污染。”

在小鼠模型,小鼠气管内的灌输与氯化镉或生理盐水,肺炎链球菌是五天后。所有老鼠只是生理盐水或镉15天后还活着;但只有80%的小鼠给予生理盐水和肺炎链球菌幸存下来,不到一半的老鼠给镉和肺炎链球菌活了下来。Cadmium-exposed小鼠肺巨噬细胞细胞的数量增加,而且这个数字进一步增加Cadmium-exposed后小鼠肺炎链球菌。镉-和s pneumoniae-exposed老鼠显示肺损伤,和肺损伤明显大于cadmium-exposed老鼠感染肺炎链球菌。

UAB的研究人员使用单细胞在其他细节,从肺细胞的RNA序列表明,该基因主要表达在γ- ppar巨噬细胞细胞而不是13其他细胞的检测肺。基因表达是差不多仅在巨噬细胞暴露于镉或肺炎链球菌,或一起镉和肺炎链球菌。

研究人员还发现,镉和肺炎链球菌炎性tnf和白细胞介素- 6的生产,增加和减少生产的抗炎白细胞介素- 10”。激活是γ- ppar抑制tnf和白细胞介素- 6的生产,增加白细胞介素- 10”的表情。

卡特教授和助理教授Larson-Casey分部的肺,过敏和阿拉巴马大学医学系的危重病医学。

合作者与卡特和Larson-Casey在这项研究中,“受损PPARɣ镉加剧侵染诱导激活肺损伤”刘Shanrun、阿拉巴马大学医学系的部门临床免疫学和风湿病学;珍妮弗·m·帕勒斯和苏珊娜e . Lapi UAB的放射学;Komal Saleem七弦琴和安东尼,阿拉巴马大学医学系的,肺,过敏和危重病医学;Manuel罗拉冈萨雷斯,阿拉巴马大学病理学系;和大卫·k·斯曼UAB的遗传学。