Lorlatinib发现患者安全有效ALK-driven复发/难治性高危神经母细胞瘤

在治疗神经母细胞瘤的重要一步,一个国际研究小组由费城儿童医院(切),Winship埃默里大学癌症研究所和新方法治疗神经母细胞瘤(NANT)财团已经表明,靶向治疗lorlatinib安全有效治疗高危神经母细胞瘤。

今天(4月3日)发表的一项研究发现自然医学导致了重大修改,第三阶段儿童肿瘤协会(齿轮)的临床试验,已合并为新诊断ALK-driven lorlatinib高危神经母细胞瘤,以及欧洲3期临床试验计划的修正案在儿科肿瘤学与国际社会合作欧洲神经母细胞瘤(SIOPEN)。

“这项研究的结果是令人兴奋的病人与高危神经母细胞瘤的肿瘤基因筛选基因的改变,缺乏有效的针对性的治疗方案这通常致命的癌症,”雅艾尔p . Mosse说高级研究作者,医学博士,教授,儿科癌症中心在费城儿童医院(盖章)。ob体育开户网址“这项研究经过几十年的工作,开始与我们最初的发现在砍筛选突变在2008年神经母细胞瘤。我们经历的困难目标筛选与神经母细胞瘤crizotinib的动机我们找到一个更有效的筛选抑制剂。

“我们在2013年开始在实验室里测试lorlatinib,临床试验结果,lorlatinib已经前期的关键一环3期临床试验,这将最终希望支持FDA批准的治疗。这是一个在所有最重要的例子小儿癌症正向和反向翻译,我们学习科学和从我们的病人和实时决策快速开发新代理商有实质性影响的潜力。”

“深厚的临床反应在这个实验中,在一个高度therapy-resistant,复发儿科癌症人口,现在允许我们提供lorlatinib到前线照顾新诊断患者筛选突变或放大神经母细胞瘤,已知劣质人口生存与标准治疗,高风险的治疗,”说,该研究的第一作者和主持审判的凯莉·戈德史密斯,医学博士,发现和发展治疗项目的领头人Winship癌症研究所埃默里大学的神经母细胞瘤/ MIBG治疗项目主任Aflac癌症和血液疾病的儿童医疗中心亚特兰大和埃默里大学医学院儿科副教授。ob体育开户网址“这个试验将真正改变临床护理的范式和改善我们的神经母细胞瘤患者的治疗结果。”

神经母细胞瘤是一种激进的儿科癌症发展从早期神经细胞,常常出现作为一个实体瘤的胸部或腹部。这种疾病的儿童癌症死亡人数的10%,占存活率是低超过50%的患者疾病生存,和仍然没有已知的治疗治疗的患者遭受复发,尽管最近改善我们对这种疾病的理解和新治疗方法的发展。一个臭名昭著的具有挑战性的疾病治疗,神经母细胞瘤的特征是多种类型和亚型分离和相互作用的基因突变引起的,这只会增加复杂性的设计合理、有效的治疗方法。

一个重要的发现

2008年,Mosse博士和他的同事们发现间变性淋巴瘤激酶(碱性)基因导致罕见的大多数情况下,遗传神经母细胞瘤。从那时起,她和她的同事们来自世界各地的调查如何筛选基因的突变会导致不同类型的nonhereditary神经母细胞瘤。随后的研究表明,碱性异常变化驱动大约有20%的新诊断高危神经母细胞瘤复发患者,这个频率更高。

基于Mosse博士的发现,2009年齿轮推出了儿童临床试验与神经母细胞瘤的特制crizotinib的筛选抑制剂已经被FDA批准用于治疗成人子类型肺癌的筛选基因异常引起的。这个关键阶段1/2试验导致FDA批准的crizotinib儿科患者复发/难治性alaska airlines +间变性大细胞淋巴瘤儿科患者与碱+不可切除的/炎症复发肿瘤染色法。

新一代治疗

然而,尽管crizotinib展示了令人印象深刻的反应率在其他ALK-driven癌症,第二阶段的数据齿轮试验表明,神经母细胞瘤患儿的反应率只有15%,突显出需要下一代筛选抑制剂,会更有效。

筛选大量anti-ALK代理后,研究人员发现在lorlatinib临床前测试,筛选和ROS-1抑制剂,超越与crizotinib的结果。利用这些数据,研究人员能够测试安全,耐受性,和抗肿瘤活性的lorlatinib first-in-child NANT财团第一阶段试验在儿童,青少年和成年人ALK-driven耐火材料/复发神经母细胞瘤。

新方法有成功的希望

NANT试验的第一阶段,研究人员发现lorlatinib单独或结合化疗是安全的和可容忍的儿童,青少年和成年患者复发/难治性ALK-driven神经母细胞瘤。Lorlatinib证明临床活动在各个年龄段的患者窝藏三neuroblastoma-specific热点筛选突变,包括病人之前收到其他筛选抑制剂。

大约有30%的18岁以下的病人对药物,和大约67%的患者在18回应道。18岁以下的患者有一个更好的响应与化疗相结合,63%的患者对治疗相结合。研究人员指出,年轻患者lorlatinib alone-particularly放大的一个叫做MYCN-had致癌基因更少的反应相对于老年患者。

他们怀疑这可能反映出在这些病人和肿瘤的异质性表明患者MYCN突变,lorlatinib就会不够,但持有承诺时结合化疗。迅速移动子集的这种药物前期患者体内碱性改变提供了一个机会去追求这种疾病的一个关键驱动程序,防止复发。

lorlatinib的安全性在所有年龄相似的范围和年级的那些报道研究lorlatinib在非小细胞肺癌。的神经母细胞瘤患者使用lorlatinib也经历了体重增加和增加循环脂质,但这些都是可控的支持性护理和饮食管理。