研究人员发现分子自动防故障装置,可以防止膀胱组织癌变

在过去的几十年里,科学家们揭示许多策略我们的细胞用来防止正常细胞癌变。现在,弗雷德哈钦森癌症研究中心的科学家发现了一个完全存活counterintuitive-emergency制动膀胱细胞用来避免肿瘤即使促进基因打开。

在4月20日发表的一项研究癌症细胞,该小组还操纵制动停止增长的人类膀胱肿瘤在小鼠体内,这表明新发现的分子自动防故障装置为未来的膀胱癌治疗就有可能成为复星的投资目标。

“我们认为我们已经定义的是一个新的肿瘤抑制机制,”Andrew谢长廷表示,医学博士弗雷德厨physician-scientist研究膀胱和前列腺癌和治疗这些疾病的患者。“我们还显示,患膀胱癌的临床前模型中我们可以重新安装这个紧急刹车。”

苏Jana博士,博士后在谢长廷的实验室,发现突变的肿瘤抑制基因,一个关键的膀胱细胞称为ARID1A,增加一套致癌基因。同时,缓降的突变细胞分子需要将这些基因的信使rna转化为致癌蛋白,使无限制的生长和存活。

Jana和谢长廷为新发现的紧急刹车“transcriptional-translational冲突”的反对力量:增加转录的基因可能使癌症,反击的减少翻译的蛋白质。肿瘤失踪ARID1A克服这种冲突,但科学家们表明,基因或药物策略,恢复它可以大大减缓肿瘤的生长。

不是所有的膀胱肿瘤已经失去了ARID1A活动,但结果表明,ARID1A突变的肿瘤可能有一个独特而可能targetable-sensitivity蛋白质合成减少。

“如果这个发现适用于其他癌症,它将帮助我们更好地理解如何目标翻译设备,”谢说。”,将重要的翻译出现越来越多的抑制剂,和我们的基因的理解癌症变得非常,非常可靠。”

更好的治疗方案需要先进的膀胱癌

科学家估计,大约有82300人在美国将在2023年被诊断出患有膀胱癌。男性是女性的三倍左右的疾病,和大多数人55岁后确诊。

晚期疾病患者有效的治疗方案和更少更少知道他们的肿瘤。弗雷德厨和华盛顿大学的同事,谢长廷创造了弗雷德厨/华盛顿大学膀胱癌快速尸检程序解决这种差异。慷慨的患者参与项目捐赠转移性膀胱肿瘤组织帮助研究人员更好的理解的它锁定攻击目标—但致命的疾病。

揭示了一个意想不到的结果背后隐藏的含义

当谢长廷在2014年加入弗雷德厨,我们了解膀胱癌生长的更加有限,他说。他决定开始一个新的研究帮助科学家对疾病的扩张。测量突变可能导致膀胱癌,谢长廷发现ARID1A是最常见的突变基因之一,这表明它通常工作在某种程度上抑制肿瘤形成。在健康细胞,ARID1A帮助调节基因是否开启和关闭通过改变DNA包装及其分子的修改。

Jana拿起的挑战如何ARID1A抑制膀胱肿瘤和突变阻止其活动促进肿瘤的原因。但当她删除ARID1A细胞膀胱,老鼠没有出现肿瘤甚至400年之后,尽管他们还增加了一套促进增长的基因。

这个发现开始感觉当Jana考虑另一个意想不到的发现在膀胱细胞缺失ARID1A: RNA翻译(或蛋白质合成)在这些细胞,而不是上升。

“肿瘤抑制长期以来被认为是消极的监管机构翻译,”谢说。肿瘤细胞需要大量的新蛋白质生长,生存和创造更多的肿瘤细胞。“他们的想法是,你需要更多的翻译对癌症发生,所以它被认为肿瘤抑制状态是减少翻译之一,这就是看着它很多年了。”

意想不到的结果没有负面结果,Jana说,他们的线索:“感觉就像我们在与细胞的语言交流,我们不知道。当我们有一个弧线球,试图弄清楚,这是什么意思?”

她和谢长廷意识到语言解读新细胞,他们需要留出先入为主的观念如何肿瘤抑制作用。他们意识到pro-cancer缺乏ARID1A基因打开细胞像一堆干易燃物等比赛。只要细胞保持match-RNA translation-out达到,没有肿瘤能点燃。Jana和谢长廷发现了二级安全舱口,只是主要安全valve-ARID1A-fails时触发。

使用药物的组合方法和转基因小鼠,Jana能够勾勒出复杂的分子相互作用,链接失去ARID1A蛋白质合成减少。ARID1A的损失最终放缓的速度来合成机器沿着新蛋白质的RNA转录和减少输出。

“这是非凡的,”谢说。“Transcriptional-translational冲突链接染色质重塑与翻译在编码序列的速度。”

为肿瘤克服障碍扫清了道路

Jana使用各种方法来确认translational-transcriptional冲突了肿瘤的形成。值得注意的是,她发现膀胱促进化合物在香烟烟雾,叫做BBN (N-butyl-N - (4-hydroxybutyl)亚硝胺),促进蛋白质的水平机器组件被ARID1A损失,增加蛋白质的生产。

这表明BBN可以帮助细胞克服transcriptional-translational冲突带来的障碍。他们是对的:剂量小鼠BBN之前删除ARID1A平衡翻译和释放pro-cancer潜在潜伏在没有ARID1A基因打开。肿瘤生长和进展更快BBN-treated老鼠缺乏比老鼠保留了ARID1A基因。

Jana发现膀胱肿瘤的人似乎也已经克服冲突。肿瘤ARID1A水平较低的人更容易有证据表明高蛋白production-suggesting像BBN-caused小鼠肿瘤,这些肿瘤已经进化策略来克服transcriptional-translational冲突。和ARID1A突变仅在膀胱肿瘤不出现;他们通常是伴随着基因的变化调节RNA翻译。

“因为癌症是如此的聪明,是设计方法在这个transcriptional-translational冲突,”谢说。“发现”,好吧,如果我只是提高翻译首先,然后整个问题消失了。”

一个新的治疗脆弱性

但是如果科学家能做这“冲突”问题再次对膀胱肿瘤?谢长廷,Jana看见一个机会重新安装紧急刹车。

Jana使用一个叫做高三尖杉酯碱化合物,或遗传性出血性毛细血管扩张症,块RNA翻译。遗传性出血性毛细血管扩张症的临床版本,叫做omacetaxine mepesuccinate,已经得到联邦药品管理局的批准治疗慢性粒细胞白血病。Jana BBN-induced肿瘤组织用来创建3 d dish-based肿瘤模型称为瀑样。遗传性出血性毛细血管扩张症的增长放缓瀑样失踪ARID1A的浓度并没有阻止与正常ARID1A瀑样生长。她看到类似的结果在膀胱癌细胞取自人类肿瘤。

Jana然后转向patient-derived异种移植、pdx膀胱癌的模型。遗传性出血性毛细血管扩张症的肿瘤生长降低了59% PDX模型ARID1A水平较低和36% ARID1A的模型与适度,但并不影响肿瘤生长PDX与高水平的蛋白质。

下一个步骤:更多的生物学,临床应用

“这项工作表明,转录和翻译之间是一个动态的相互作用的功能,”谢说。”,我们认为这是第一个被发现的许多例子。”

ARID1A似乎充当肿瘤抑制其他地方,但不知道是否卵巢和肝脏等组织也依靠transcriptional-translational冲突作为一个紧急刹车,他说。谢长廷的团队正在开发技术来更深入地研究这一现象和翻译速度在癌症的潜在重要性。

“纸真的扩大我们对基本的理解癌症生物,但也提供了一个潜在的治疗窗口或更深入的理解如何使用这个基因改变(ARID1A)治疗晚期疾病患者作为一个立足点,”谢说。