运动神经元疾病治疗更近了一步
![TDP-43 pathology causes early activation of the ISR and apoptosis signaling in rNLS8 mice. A Summary of gene expression changes in the cortex of rNLS8 mice over time. B Mechanism schema. TDP-43 mislocalisation induces early activation of multiple cell stress signaling pathways in the cortex of rNLS8 mice even before disease onset, such as the ISR, UPR, DNA damage response, and apoptosis. Notably, the prolonged activation of these cell stress pathways caused by TDP-43 pathology, in particular the ISR, continues through early-disease stages where rNLS8 mice displayed dramatic elevation of p-eIF2α and ATF4 protein, and impairment of cellular metabolism. Dysregulation of stress pathways leads to reduction of anti-apoptotic Bcl2, continued increased expression of pro-apoptotic genes (Bid, Bim, Noxa, and Puma), and increases of cleaved caspase-3 and astrogliosis, likely contributing to neurodegeneration in rNLS8 mice. Credit: Molecular Psychiatry (2023). DOI: 10.1038/s41380-023-02036-9 运动神经元疾病治疗更近了一步](https://scx1.b-cdn.net/csz/news/800a/2023/motor-neuron-disease-t-1.jpg)
昆士兰大学的研究可能最终帮助开发可行,以及最终治疗运动神经元病(MND)。
亚当·沃克博士和她的同事丽贝卡·圣吉尔博士,魏博士的菜肴和博士生肖恩·基廷昆士兰脑研究所已经确定了生物化学变化的蛋白质受MND的影响。他们的研究已经发表在《分子精神病学》和细胞和分子生命科学。
“TDP-43是蛋白质在身体的每一个细胞的健康尤为重要运动神经元,大脑细胞控制随意肌运动,”沃克博士说。
“我们跑两个研究项目,研究如何TDP-43蛋白质成为运动神经元的功能失调。
“我们发现病变的版本TDP-43会损害健康的版本的蛋白质,从而创建一个周期的蛋白质功能障碍和退化。
“我们还发现,生化途径控制神经元死亡触发早期,甚至在MND症状开始。
“改变课程的疾病我们需要药物,可以防止神经元死亡这TDP-43蛋白质功能障碍。”
研究用基因工程技术称为CRISPR,这是一个基因编辑工具。
“这使得我们可以看到TDP-43活细胞第一次,”沃克博士说。
作者肖恩·基廷说,研究还发现神经通路变化随着MND的发展,表明可能需要不同的治疗在疾病的不同阶段。
“我们现在对待转基因小鼠与MND不同药品专门针对疾病的根本原因,和正确的疾病机制,”基廷先生说。
“我们的目的是阻止TDP-43退行性周期和阻止疾病的进展。
“这项研究可以提高我们对MND的理解,我们希望它将发挥重要作用在对抗疾病。”
更多信息:魏的菜肴等,早期激活细胞应力和死亡通路由细胞质TDP-43 rNLS8 ALS的小鼠模型和FTD,《分子精神病学》(2023)。DOI: 10.1038 / s41380 - 023 - 02036 - 9
肖恩·s·基廷et al, Aggregation-prone TDP-43核TDP-43扣押和驱动器病理转换的自由,细胞和分子生命科学(2023)。DOI: 10.1007 / s00018 - 023 - 04739 - 2