一种新的肽可能具有治疗阿尔茨海默氏症的潜力

麻省理工学院的神经科学家发现了一种方法，通过干扰阿尔茨海默病患者大脑中一种典型的过度活跃的酶，来逆转阿尔茨海默病的神经变性和其他症状。

当研究人员用一种肽来阻断一种名为CDK5的酶的过度活跃版本时，他们发现大脑中神经变性和DNA损伤的显著减少。这些老鼠在完成任务的能力上也有所提高，比如学习在水迷宫中穿行。

“我们发现这种肽的效果非常显著，”麻省理工学院Picower学习与记忆研究所所长、该研究的资深作者蔡立辉(Li-Huei Tsai)说。“我们在减少神经变性和神经炎症反应方面看到了奇妙的效果，甚至挽救了行为缺陷。”

通过进一步的测试，研究人员希望这种肽最终可以用于治疗患有阿尔茨海默病和其他形式的痴呆症的患者，这些患者都有CDK5过度激活。这种肽不会干扰CDK1，这是一种与CDK5结构相似的必需酶，而且它的大小与临床应用中使用的其他肽药物相似。

Picower研究所的科学家Pao Ping-Chieh是这篇论文的主要作者美国国家科学院院刊。

针对CDK5

Tsai一直在研究CDK5在阿尔茨海默病和其他疾病中的作用神经退行性疾病从她职业生涯的早期开始。作为博士后，她鉴定并克隆了CDK5基因，该基因编码一种被称为周期蛋白依赖性激酶的酶。大多数其他周期蛋白依赖性激酶参与控制细胞分裂，但CDK5不参与。相反，它在中枢神经系统的发育中起着重要作用，也有助于调节突触功能。

CDK5被一种更小的蛋白质激活，这种蛋白质与CDK5相互作用，被称为P35。当P35与CDK5结合时，酶的结构会发生变化，从而使其磷酸化——向其目标添加一个磷酸分子。然而，在阿尔茨海默氏症和其他神经退行性疾病中，P35被切割成一种更小的蛋白质，称为P25，它也可以与CDK5结合，但其半衰期比P35更长。

当与P25结合时，CDK5在细胞中变得更加活跃。P25还允许CDK5磷酸化其通常靶标以外的分子，包括Tau蛋白。过度磷酸化的Tau蛋白形成神经原纤维缠结，这是阿尔茨海默病的特征之一。

在之前的工作中，蔡的实验室已经证明了这一点转基因小鼠表达P25的细胞发生严重的神经变性。在人类中，P25与几种疾病有关，不仅包括阿尔茨海默病，还包括帕金森病和额颞叶痴呆。

制药公司曾试图用小分子药物靶向P25，但这些药物往往会产生副作用，因为它们也会干扰其他细胞周期蛋白依赖性激酶，因此没有一种药物在患者身上进行过测试。

麻省理工学院的研究小组决定采用一种不同的方法来靶向P25，通过使用肽而不是小分子。他们设计的肽序列与CDK5的T环片段相同，T环是CDK5与P25结合的关键结构。整个肽只有12个氨基酸长——比大多数现有的肽药物长5到10个氨基酸。

“从多肽药物的角度来看，通常越小越好，”蔡说。“我们的肽几乎在理想的分子大小范围内。”

戏剧性的效果

在实验室培养皿中培养的神经元的测试中，研究人员发现，用这种肽治疗会导致CDK5活性的适度降低。这些试验还表明，这种肽不会抑制正常的CDK5-P35复合物，也不会影响其他细胞周期蛋白依赖性激酶。

当研究人员在患有阿尔茨海默病的小鼠模型中测试这种肽时，他们看到了无数的有益效果，包括减少DNA损伤、神经炎症和神经元损失。这些影响在小鼠研究中比在培养细胞试验中更为明显。

这种多肽治疗在另一种阿尔茨海默氏症小鼠模型中也产生了显著的改善，这种小鼠模型具有导致神经原纤维缠结的Tau蛋白突变形式。治疗后，这些小鼠的Tau蛋白病理和神经元损失均有所减少。除了这些对大脑的影响，研究人员还观察到行为的改善。用这种肽治疗的小鼠在一项需要学习在水迷宫中导航的任务中表现得比用对照肽(一种用于抑制CDK5-P25的肽的混乱版本)治疗的小鼠要好得多，而水迷宫依赖于空间记忆。

在这些小鼠研究中，研究人员注射了这种肽，发现它能够穿过血脑屏障，到达海马体和大脑其他部位的神经元。

研究人员还分析了基因表达这种情况发生在老鼠的神经元中。在他们观察到的变化中，有大约20个基因的表达增加，这些基因通常由一个名为MEF2的基因调节家族激活。蔡的实验室之前已经证明，MEF2激活这些基因可以赋予Tau缠结患者大脑对认知障碍的恢复能力，她假设肽治疗可能有类似的效果。

斯克里普斯研究所(Scripps Research)的神经科学教授斯图尔特·利普顿(Stuart Lipton)没有参与这项研究，他说:“进一步开发这种肽抑制剂，如果被证明对靶点有选择性，并且相对没有临床副作用，最终可能会为阿尔茨海默病、额颞叶痴呆和帕金森病等神经退行性疾病带来新的治疗方法。”

蔡现在计划在其他涉及p25相关神经退行性疾病的小鼠模型上做进一步的研究，如额颞叶痴呆、艾滋病引起的痴呆和糖尿病相关的认知障碍。

她说:“很难准确地说哪种疾病最受益，所以我认为需要做更多的工作。”

本文由麻省理工学院新闻(MIT News) (web.mit.edu/newsoffice/)，这是一个报道麻省理工学院研究、创新和教学新闻的热门网站。