临床前研究发现卵巢癌复发的新靶点

尽管最近取得了一些进展，但卵巢癌仍然是女性癌症相关死亡的第五大原因，迫切需要新的治疗方案，特别是对于经过标准护理治疗后复发的晚期癌症。宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员领导的一项临床前研究结果证实了耐药性卵巢癌的新靶点，并为一种已经进入临床试验的治疗方法提供了数据支持。

病理学和检验医学讲师Sarah Gitto博士将在2023年美国癌症研究协会(AACR)年会上介绍这些发现(摘要#1133)。

“不幸的是，大多数卵巢癌该研究的资深作者、妇产科教授Fiona Simpkins博士说:“复发并对标准铂化疗产生耐药性。”“Platinum-resistant卵巢癌最具挑战性的卵巢类型是什么癌症在这一领域进行治疗和开发新疗法是当务之急。”

PARP抑制剂(PARPi)是一种新型的靶向标准护理治疗，可以提高患者的生存率卵巢癌患者但是，与化疗类似，这些疗法最终对许多患者不起作用，使他们没有治疗选择。

为了应对这些挑战，本研究将重点放在蛋白质B7-H4上，作为合著者和合作者，病理学和实验室医学副教授Daniel J. Powell Jr.博士的关键工作，已经表明，B7-H4是一个潜在的高影响靶点，在大多数乳腺癌和卵巢癌的诊断中被发现。由于癌症治疗可以影响细胞上表达的蛋白质，研究人员开始确定B7-H4在复发环境中多次治疗后是否仍保持高水平表达，因此对于已经接受化疗或PARPi的患者来说，B7-H4可能是一个合适的靶标。

研究小组使用了来自宾夕法尼亚大学卵巢癌研究中心肿瘤生物信托收集的匹配样本，看看B7-H4是否在治疗前、治疗期间和治疗后的同一患者的肿瘤组织中被发现，在某些情况下，在终末期转移性疾病的环境中。他们发现B7-H4在诊断时分析的92%的高级别浆液性卵巢癌(HGSOC)肿瘤中过度表达，并在整个癌症治疗过程中保持高水平，甚至在化疗或PARPi之后。重要的是，这种蛋白质一直存在于细胞的外部(而不是仅仅存在于细胞的外部)内部细胞)，药物可以很容易地与之结合。

抗体-药物偶联物成功靶向B7-H4

在确定B7-H4为可行靶点后，研究人员在多种细胞系和20多种患者来源的乳腺癌和卵巢癌异种移植(PDX)癌症模型中测试了抗体-药物偶联物。抗体-药物偶联物是一类新型的高靶向免疫治疗药物，其毒性远低于传统的化疗药物。

在61%以前没有接受过PARPi或化疗的PDX模型中，肿瘤在一次剂量后缩小了。每28天继续治疗一次，以更好地模拟临床剂量，该药导致显着的肿瘤消退和生存率提高治疗-耐PDX型号。

“我们看到了出色的抗肿瘤活性，在很长一段时间内持续在模型中耐药这是不常见的，”吉托说。“我们已经能够证明B7-H4是一个非常强大和广泛的靶标，可以用于患者护理的多个阶段。”

一种靶向B7-H4的抗体-药物偶联物目前正在一项多位点I期临床试验中进行测试(NCT05123482)。

“我们对这一潜力感到兴奋抗体药物配合克服耐药性，这项工作表明它们值得在卵巢癌中进一步发展，”辛普金斯说。“这种进展是可能的，这要归功于参与研究的患者，包括生物标本银行计划，使科学家能够了解他们的疾病如何随着时间的推移而变化。”

Gitto在4月16日周日的创新治疗方法迷你研讨会上展示了这一发现。