研究人员使用skin-colonizing细菌来创建一个局部老鼠体内的癌症治疗

在研究一种细菌,这种细菌生活在每个人的皮肤健康,来自斯坦福大学的医学研究人员和一个同事可能会无意中发现了一个强大的对抗癌症的新方法。

基因工程细菌后,叫葡萄球菌epidermidis,产生肿瘤抗原(一种蛋白质独特的肿瘤能够刺激免疫系统),他们应用活细菌到老鼠的皮毛与癌症。由此产生的免疫反应是强大到足以杀死甚至咄咄逼人的类型的转移性皮肤癌,不会引起炎症。

“看起来像魔术,”迈克尔说Fischbach,生物工程博士,副教授。“这些老鼠非常恶性肿瘤的生长在他们的旁边,我们给了他们一个温和的治疗,我们只是带拭子细菌和擦它的皮毛。”

他们的研究发表在4月13日科学。菲施巴赫是资深作者,陈和Yiyin艾琳,医学博士,博士,博士后学者前斯坦福大学医学助理麻省理工学院的生物学教授,是第一作者。

皮肤殖民者

数以百万计的细菌、真菌和病毒生活健康的皮肤表面。这些友善的殖民者扮演着重要的角色在维持皮肤的屏障,防止感染,但是有很多未知数如何皮肤微生物与宿主的免疫系统。例如,独特的殖民细菌中,葡萄球菌epidermidis触发生产有效的免疫细胞CD8 T细胞“杀手”细胞负责对抗严重感染或癌症。

研究人员表明,肿瘤抗原插入葡萄球菌epidermidis,他们可以欺骗老鼠的免疫系统产生CD8 T细胞针对所选的抗原。这些细胞在小鼠和迅速扩散游历时遇到了一个匹配的肿瘤,大幅放缓肿瘤的生长或者干脆灭火肿瘤。

“看那些肿瘤disappear-especially网站远离我们应用细菌令人震惊,”菲施巴赫说。“我们花了一段时间才相信它发生。”

T细胞的奥秘,什么也不做

菲施巴赫和他的团队没有一开始试图对抗癌症。他们想要回答一个更基本的问题:为什么一个宿主生物体浪费能源设计使T细胞攻击帮助殖民细菌吗?特别是当这些T细胞是“抗原”,意味着每个T细胞归巢受体匹配一个片段的细菌,激活它。

即使是陌生人,CD8 T细胞天然葡萄球菌引起epidermidis不引起炎症;事实上,他们似乎什么都不做。大多数科学家认为colonist-induced T细胞必须从根本上不同于普通T细胞,菲施巴赫说,因为旅行而不是整个身体寻找他们的目标,他们似乎停留在皮肤表面,从某种程度上来说,保持细菌和宿主之间的和平。

测试这些colonist-induced CD8 T细胞能否像普通杀手T细胞,研究人员研制出一种株葡萄球菌epidermidis产生不同antigen-one会产生T细胞特定的一般研究小鼠肿瘤模型。

他们基因嫁接的一个小片段的DNA编码的一部分叫做卵白蛋白的蛋白质在葡萄球菌epidermidis的表面。他们选择卵白蛋白,因为它是被设计成许多一般研究老鼠肿瘤行,包括一种咄咄逼人的黑素瘤,因此可以作为肿瘤抗原在多种类型的癌症。

肿瘤特异性T细胞的力量

接下来,科学家们应用转基因细菌健康的小鼠。因为葡萄球菌epidermidis是一种有效的皮肤殖民者,他们不需要清洁或刮胡子动物的皮毛,只是擦头上的细菌。正如所料,殖民没有造成任何炎症或感染。

控制,其他小鼠接受要么没有细菌,野生型葡萄球菌epidermidis(不表达卵白蛋白肽)或heat-killed ovalbumin-expressing葡萄球菌epidermidis,不能在皮肤,因为它已经死了。

六天后,科学家给老鼠注射黑色素瘤肿瘤细胞表达卵白蛋白。当所有三种类型的控制老鼠迅速发达的皮肤肿瘤,那些已经接受生活,转基因葡萄球菌epidermidis肿瘤增长慢得多,在许多情况下,没有肿瘤生长。

当研究人员寻找一个解释,他们发现ovalbumin-specific CD8 T细胞在皮肤的引流淋巴结,脾和缓慢增长tumors-meaning,菲施巴赫说,殖民细菌产生的T细胞必须携带相同的免疫作为普通杀手T细胞的潜力。

“老实说,我并没有期望它去上班,”陈说。“每一个其他类型的肿瘤疫苗研究包括辐射、化疗或手术,但是我们几乎没有做过任何有关这些老鼠。T细胞并为我们工作。”

15个肿瘤消失了

发现他们的方法是否能治疗黑色素瘤,研究者尝试注射癌细胞前两周与转基因葡萄球菌epidermidis殖民。

即使黑素瘤已经转移到肺部,治疗细菌大大减少或消除肿瘤的大小,显著改善小鼠的生存时间。该方法还当研究人员使用天然黑色素瘤抗原,而不是卵白蛋白。

当研究人员结合新的第二类型的免疫疗法治疗旨在增强T细胞活动,叫做“封锁,检查站”的好处更加明显:15,16建立肿瘤消失了。当老鼠吸收更多癌细胞30天后,肿瘤仍没有增长。

“这似乎是记忆免疫反应的证据,”菲施巴赫说,“类似于疫苗后会发生什么。”

研究人员现在认为,宿主生物体产生这些T细胞接种疫苗本身对殖民者,防止不可避免的削减和擦伤,可以让细菌破坏皮肤屏障。

“在这些实验中,我们基本上骗主人认为肿瘤是细菌感染,”菲施巴赫说,“然后主机后,肿瘤积极。”

科学家们还换出前列腺的黑色素瘤抗原肿瘤抗原和测试他们的方法在前列腺癌的小鼠模型。治疗显著减缓肿瘤的生长,表明转基因skin-colonizing细菌可以产生有效的免疫反应对不仅仅是皮肤癌。

翻译为人类治疗

研究人员很快指出,癌症治疗小鼠并不总是工作在人类发展。但菲施巴赫说有理由满怀希望。首先,一项研究由作者亚斯明Belkaid博士的metaorganism免疫部分在美国国立卫生研究院,表明金黄色葡萄球菌epidermidis诱发相同类型的CD8 T细胞反应在灵长类动物是老鼠。其次,虽然葡萄球菌epidermidis通常在几周内消失从老鼠的皮肤,大多数人类永久殖民地的一些压力细菌。

“人类皮肤的天然家园是葡萄球菌epidermidis,”菲施巴赫说。“在人类,错误能更有效地开拓殖民地,可能导致一个不断更新供应肿瘤特异性的T细胞。”

其他形式的癌症免疫疗法需要收集病人的T细胞,在实验室工程他们产生肿瘤特异性抗原,然后注射回相同的个体,往往有严重的副作用。

“我们发现主机是接种疫苗本身,夜以继日,对生物体生活在屏障表面,”菲施巴赫说。“如果我们甚至可以直接一点这种免疫注意力特定癌症或潜在的传染性疾病非常有效,可应用于低成本的治疗皮肤。"