2023年4月10日

研究了Dectin-1促进结肠直肠癌的病理生理作用

结直肠癌(CRC)在全球范围内每年造成近500000例死亡。尽管CRC主要是与年龄有关,不良的饮食习惯,精确的病理生理机制,导致CRC继续的发展仍然是难以捉摸的。

现在,一个由Yoichiro教授研究团队领导Iwakura从东京理科大学,中山大学日本和Ce唐教授陶瓷最近能够识别使用底层机制小鼠模型和临床样本。他们的研究结果已经发表在自然通讯。

“我们调查了Dectin-1在结直肠肿瘤发生中的作用,通过分析小鼠肠道肿瘤模型和CRC患者临床样本。我们发现Dectin-1信号促进结直肠肿瘤的发展通过提高生产前列腺素E2(铂族元素₂),它促进了CRC的发展通过抑制表达tumor-inhibitory IL-22-binding蛋白质(IL-22BP),”Iwakura教授说。

Dectin-1主要作为受体蛋白质和优先结合β-glucans-glucose聚合物自然发生在各种类型的真菌的细胞壁。尽管之前的研究已经表明,Dectin-1提供防止真菌入侵,当前的研究强调了其作为一个受体蛋白参与了CRC的发展。

完全理解底层机制Dectin-1 CRC的病理生理作用,研究团队生成转基因”Clec7a^{- / -}缺乏Dectin-1老鼠”。为此,Apc的团队使用^最小值人类家族性腺瘤息肉病小鼠模型的一种形式,由多个肿瘤癌症的特点以及azoxymethane(急性中耳炎)葡聚糖硫酸钠(DSS)全身结肠直肠癌化学致癌作用的模型。

很有趣的是,Clec7a^{- / -}老鼠减少肿瘤发生在上述模型,从而突显Dectin-1 CRC发展的作用。

接下来,研究人员决定调查肠道细菌在肠道肿瘤发生的作用。为此,他们创造了无菌小鼠(GF)不存在共生的细菌在它们的肠道里。他们发现,在完全没有任何肠道细菌,结直肠息肉Clec7a数量^−−/GF小鼠与野生型相比大大减少了GF老鼠,表明肠道微生物群在Clec7a并不参与减少息肉^{- / -}老鼠。

然后团队决定深入研究相关的作用机理。随后murine-model-based实验表明,铂族元素₂水平在Clec7a肿瘤减少^−−/老鼠。此外,他们还观察到减少铂族元素的表达₂合成酶COX2等促进肠道肿瘤发生。

此外,在调查的细胞类型产生了铂族元素₂合成酶,研究人员发现,它主要是由骨髓细胞衍生抑制细胞(MDSCs)渗透到结直肠肿瘤。此外,研究人员还表明,铂族元素₂促进了MDSCs的分化与增殖,进一步导致CRC在小鼠模型的发展。

在试图阐明潜在的作用机制,研究人员还注意到Clec7a^−−/老鼠增加生产IL-22BP-a蛋白可以抑制结直肠肿瘤的发展通过绑定和抑制炎性蛋白Interleukin-22 (il - 22生成)。删除引起的基因负责IL-22BP的表达增加了Apc的息肉和过早死亡^最小值老鼠,从而凸显IL-22BP的作用肿瘤抑制。此外,生产IL-22BP被发现了铂族元素的强烈抑制₂。