保护早产儿的视力

在导致早产儿视力丧失的恶性循环中，乔治亚医学院的科学家们发现了一种新的靶点和药物，似乎可以阻止这种破坏。

在婴儿中，血管的发育视网膜应该是出生时完成的。但如果早产，尚未成熟的视网膜可能会发展成一种潜在的致盲性眼部疾病，即早产儿视网膜病变。

当早产儿从子宫内过渡到哪里氧含量相对较低，到培养箱中的氧气含量明显较高，这就造成了一种感觉，即它们仍在发育的视网膜摄入了过多的氧气。这种感觉会抑制正常的血液循环船发育，但是视网膜神经元继续生长，这反而导致相对缺氧，或者视网膜的氧气太少。

在早产儿和糖尿病患者的眼睛中，会有一连串的反应，通过生长更多的血管来弥补氧气的不足。但是，这种良好的反应可能会导致所谓的病理性视网膜新生血管。

现在，MCG的科学家们已经在早产儿视网膜病变的动物模型中证明，小分子K604，这种正在癌症和阿尔茨海默氏症中被探索的物质，可以阻止视网膜上渗漏的、阻塞的血管的发展，抑制炎症，使更正常的血管生长，最终使婴儿有更好的视力神经炎症杂志。

K604阻断ACAT1或酰基辅酶A:胆固醇酰基转移酶1，一种将游离胆固醇和长链脂肪酸转化为胆固醇酯的酶，基本上是更小块的胆固醇，更容易被肝脏清除胆固醇水平不要爬得太高。

MCG药理学和毒理学部门的血管生物学家Modesto a . Rojas医学博士说，早产儿视网膜的缺氧可能会促使眼睛血管功能失调，并可能导致脂质、脂肪和胆固醇酯的积累。

这项新研究的通讯作者罗哈斯说，正是ACAT1的作用使这些有毒的胆固醇酯在视网膜上堆积，这促使MCG的科学家们探索当他们阻断它时会发生什么。

虽然胆固醇的名声不好，但它存在于大多数身体组织中，是包括视网膜细胞在内的所有细胞膜的重要组成部分，它捕捉光线并将信号发送回大脑，将信号转换成我们看到的图像。MCG血管生物学中心视网膜神经科学家、第一作者Syed Adeel H. Zaidi博士说，在早产儿视网膜的改变情况下，胆固醇开始积聚并引起炎症和视网膜损伤。

缺氧会增加导致胆固醇进入视网膜细胞的受体的表达，从而导致ACAT1的激活，从而导致高水平的胆固醇酯。Zaidi说，这些有毒的胆固醇酯会促进炎症，包括增加TREM1的作用，TREM1是一种被称为骨髓细胞的免疫细胞中的受体，它有助于引起短期炎症，以应对病毒等入侵者。

科学家们已经发现TREM1在病理性新生血管中起作用，并与ACAT1有关系。事实上，他们已经证明TREM1的抑制也可以从根本上防止有问题的新生血管形成。

这一次，他们研究了抑制ACAT1，在这个过程中，ACAT1在TREM1之前出现，并发现它也能起到同样的作用。他们的假设是，ACAT1抑制有助于将更正常的新陈代谢恢复到混乱的状态。

Zaidi说，出现问题的部分原因是在缺氧期间，血液和视网膜中的胆固醇水平都会升高。罗哈斯说，科学家们认为，在早产儿视网膜病变模型中，小胶质细胞和常驻巨噬细胞产生更多的ACAT1和胆固醇酯。他们怀疑胆固醇酯的积累使这些细胞更具炎症性。

小胶质细胞是巨噬细胞的一种，这种免疫细胞善于吸收碎片，也能帮助缓解炎症。小胶质细胞是中枢神经系统所特有的，它总是存在于视网膜中，帮助维持健康的体内平衡，比如保持视网膜清除碎片。

奥古斯塔大学血管生物学中心和卡尔弗视觉发现研究所的细胞生物学家Ruth B. Caldwell博士说:“在缺氧情况下，小胶质细胞/微噬细胞被垂死的视网膜细胞释放的因子吸引到视网膜上。”“它们进来并试图消化产生的碎片，但在这种缺氧的环境中，它们不仅仅是清洁;它们也会被激活。”

“炎症是一种生存机制，”罗哈斯指出，小胶质细胞可能试图提供帮助，但它们的促炎模式并没有被关闭。

随着更多的小胶质细胞/巨噬细胞进入，更多的胆固醇和脂质积累，ACAT1的表达增加，血管内皮生长因子(VEGF)的表达也增加，而血管内皮生长因子是形成新血管所必需的。考德威尔说，不幸的结果包括炎症和异常血管的生长。

科学家推测，胆固醇不断产生，ACAT1不断代谢它，因为正常的自动调节在胆固醇水平足够时停止制造和招募胆固醇不起作用，而产生更多胆固醇酯的过程仍在继续。

“胆固醇在这些促炎小胶质细胞/巨噬细胞中被吸收得更多，当你阻断ACAT1活性时，你会看到它们的活性会降低，所以我们相信它们仍然可以清理东西，但炎症更少，做更多的血管生成修复，”Zaidi说。

事实上，当他们将胆固醇从方程式中移除时，它也停止了破坏性的级联反应，这重申了胆固醇在这种情况下的关键作用。

下一步应该包括对K604的婴儿进行临床试验，已知K604在人类中是安全的，并且在他们的模型中有助于溶解泄漏的、阻塞的血管，为正常血管铺平道路，Rojas说。

他说:“这种药物非常安全。”他和考德威尔重申，结果是在不改变VEGF水平的情况下减少了异常血管。良好的VEGF水平是新生健康血管生长所必需的。

在实验室里，科学家们还想探索他们在糖尿病视网膜病变中看到的相同过程，在糖尿病视网膜病变中，高糖损害了以前正常的眼睛血管。

正常情况下，过多的胆固醇不会在单个细胞内积累，因为ACAT1不断地将其转化为可被转移到肝脏的储存形式，以便从体内排出。科学家们说，至少在视网膜中，ACAT1通常不会如此忙于处理胆固醇。

扎伊迪指出，这种动态的另一个变化是，将碎片移出的转运蛋白的表达下降，因此当更多的胆固醇被召唤到视网膜时，它会留在那里。

有证据表明，脂肪和胆固醇沉积在血有心脏病的血管壁，积累的脂肪和胆固醇也可能在眼睛的错误努力中发挥作用血管包括糖尿病视网膜病变患者，他们所谓的“坏”胆固醇低密度脂蛋白水平较高，与巨噬细胞的活动和眼病的严重程度有关。

科学家们指出，在大多数早产儿和许多糖尿病患者中，破坏性视网膜病变不会发生。糖尿病视网膜病变发生在约三分之一的患者中，约一半的早产儿有一定程度的早产儿视网膜病变。

活跃小胶质细胞中ACAT1的表达和活性与动脉粥样硬化、阿尔茨海默氏症和癌症等问题有关。考德威尔说，K604是为了对抗动脉粥样硬化中的过量胆固醇而开发的，但在这种情况下并不有效。

像低密度脂蛋白和高密度脂蛋白水平一样，胆固醇酯水平目前没有临床测量。