把刺癌症免疫疗法

免疫检查点封锁疗法已经革命性的治疗一些癌症类型,一个新兴的最有前途的治疗疾病,如黑色素瘤、结肠癌和非小细胞肺癌。

虽然在某些情况下检查点封锁疗法引起强烈的免疫反应,清除肿瘤,检查点抑制剂不工作肿瘤类型或所有的病人。此外,一些病人做体验最初受益于这些治疗癌症复发。只有少数的检查点封锁治疗患者看到持久的好处。研究人员已经开发出各种联合治疗策略来克服阻力检查点封锁疗法,刺痛的途径成为最具吸引力的行调查之一。

在发表的一项研究先进医疗材料,美国麻省理工大学的一组研究人员设计了一个治疗癌症疫苗的能力恢复刺信号并消除大多数的肿瘤在结肠癌和黑色素瘤小鼠模型,以最小的副作用。疫苗也抑制转移的乳腺癌小鼠模型和预防肿瘤的复发治愈老鼠。

“我们使用自然现有的适配器蛋白质变成小说,双功能癌症疫苗,发起和维持一个有效的antitumoral免疫力。蛋白质复杂刺激强劲的免疫攻击,帮助形成长期记忆对结肠癌的肿瘤在小鼠模型和黑色素瘤,”安吉拉·贝尔彻说,这项研究的资深作者,科赫综合癌症研究所的一员,和麻省理工学院生物工程系。

这项研究是由麻省理工学院博士后,水和他的实验室合作进行保拉·哈蒙德科赫研究所的一员,一个麻省理工学院教授,麻省理工学院化学工程系。论文的其他作者包括塞莱斯廷香港、黄暴增,贾斯汀Kaskow,吉尔Covarrubias,伊万·皮雷和詹姆斯·Sacane。

疫苗的构建块

免疫检查点系统的关键部分,帮助免疫系统区分身体的健康细胞,如有害细菌或威胁癌症细胞。当检查点蛋白质表面的其他细胞,免疫细胞结合的伴侣蛋白质相互作用产生一个信号,即阻止T细胞和其他免疫细胞攻击。通过提供相同类型的伴侣蛋白,癌细胞可以逃避免疫系统的破坏。免疫检查点封锁therapies-the发现公认的2018年诺贝尔生理学或通过实验结合的伴侣蛋白对癌症细胞,让免疫系统反应。

刺通路持有承诺作为免疫检查点的伙伴封锁疗法由于其关键作用在提高免疫反应的病原体和肿瘤细胞。途径也是影响免疫系统在其他方面,包括成熟,专业化,激活某些类型的免疫细胞。

尽管有多个正在进行的临床试验,结合免疫检查点封锁STING-targeted治疗,很少有获得美国食品和药物管理局批准,很大程度上是因为他们可以造成严重的毒性和炎症管理系统时的副作用。副作用可以通过直接刺向有限肿瘤,但这种策略仍有一个严重的挑战需要回答:有百分之十九的人携带基因突变版本的刺痛和不响应STING-targeted疗法。

在过去的工作中,研究者们致力于解决这一挑战的工程蛋白质复合体能够恢复细胞系中缺乏刺刺信号蛋白质或基因的突变和无效的版本。刺的复杂组合一块蛋白质负责与cGAMP引发下游信号传导,刺激刺通路的小分子。

在目前的研究中,研究小组将一个组件添加到STING-cGAMP复杂:一种较小的抗体称为nanobody携带免疫检查点封锁疗法。

后直接注入肿瘤,癌症疫苗消灭了70%到100%的肿瘤的小鼠模型结肠癌和黑素瘤。研究人员发现,大多数疫苗仍在治疗小鼠的肿瘤和损失最小的重量,表明系统性副作用的风险很低。治愈老鼠仍然患肿瘤经过六个月的观察,当研究人员重新小鼠肿瘤细胞模拟癌症复发,100%的这些老鼠拒绝通过免疫记忆。刺的小鼠基因灭活治疗时,疫苗仍然刺痛恢复信号,显著降低肿瘤的大小,虽然不像在小鼠与正常有效地刺功能。

进一步发展,这个平台不仅承诺增加检查点封锁疗法的有效性,防止癌症复发的病人更广泛地说,”贝尔彻说,“但它可能导致一种新的癌症治疗,可能使检查点封锁治疗可行的大部分人口丧失刺突变。”

一个令人惊讶的CD4细胞的作用⁺T细胞

当研究人员调查肿瘤疫苗反应的机制,他们found-contrary预期,一个叫做CD4 T细胞亚型⁺T细胞在实现抗肿瘤免疫发挥了关键作用。

在临床癌症治疗,CD4细胞⁺T细胞在免疫系统,通常扮演各种角色与免疫抑制有关。随后,大多数对检查点封锁的治疗方法和途径的研究集中在其他类型的角色在提高免疫反应的免疫细胞更好的理解实例,自然杀伤细胞和CD8⁺T细胞,这两个负责攻击肿瘤细胞。CD4的重要性⁺细胞只有最近发现了免疫疗法检查点封锁,他们的角色在刺痛信号只在细胞系或被调查的预防性和治疗性疫苗。

研究人员发现,癌症疫苗改变了CD4的方式⁺T细胞在肿瘤的表现。后消耗不同人群的免疫细胞,研究人员追踪肿瘤治疗后,其脑部会做何反应。而耗尽巨噬细胞和自然杀伤细胞只是部分妥协疫苗的有效性,CD8⁺T细胞是可以预见的是必不可少的。然而,CD4⁺T细胞是同样必不可少的。没有CD4⁺T细胞,肿瘤治疗疫苗表现得好像他们没有接受治疗。

CD4⁺T细胞可以发育成几个不同的亚型不同的功能。在肿瘤中,CD4⁺T细胞经常发展成调节性T (Treg)亚型,抑制免疫反应。但随着癌症疫苗,研究人员发现,刺痛信号极化CD4⁺T细胞的辅助T I型(TH1)表型,其他辅助T细胞激活免疫细胞攻击肿瘤细胞。

“利用CD4的关键⁺T细胞在癌症治疗可能在理解它们是如何分化和激活,”他说。“机械的见解从这个研究可能对CD4告诉未来的工作⁺T细胞,允许研究人员揭开这些细胞的显著的治疗潜力为人类癌症患者。”

研究人员认为,他们的方法可以发展成一个模块化的平台,使用不同类型的免疫疗法检查点封锁。在未来的工作中,他们计划微调他们的治疗策略,以改善患者的潜在结果携带刺突变,例如通过调整药物的剂量和时间的治疗和使用其他nanobodies进行探索免疫细胞。

这个故事是由麻省理工学院新闻(再版web.mit.edu/newsoffice/),一个受欢迎的网站,包括麻省理工学院新闻研究、创新和教学。