征服慢性囊性纤维化患者的肺部感染
囊性纤维化(CF)是世界上最常见的遗传病。这种疾病感染了全世界近70000人,大约在30个美国人是一个载体。CF是由突变在人类囊性纤维化跨膜调节器(雌性生殖道)基因,和2000多个突变特征与CF (PwCF)人。雌性生殖道的突变引起的生理变化,导致慢性肺部感染,这是一个不同寻常的表型的主要罪魁祸首的铜绿假单胞菌称为“黏液状的。”
几十年来,慢性肺部感染已经直接或间接负责PwCF实际死亡人数的70%。然而,雌性生殖道的开创性发现基因在1989年开发了可以调节雌性生殖道的活性小分子。基于2019年批准的小分子药物Trikafta提供了希望PwCF much-prolonged寿命和他们的家庭。这种口服药物修改活动PwCF CFTR异常检测蛋白质的90%。它是每天两次为2 - 6岁的儿童,颗粒或平板电脑对于那些年龄超过6。耐受性良好,但有肝脏毒性和广泛的药物之间的相互作用。
两位科学家彼得·吉利根博士前临床Microbiology-Immunology实验室主任北卡罗来纳大学(UNC)医院和Rhianna Lee博士,从事Marsico肺癌研究所/ UNC囊性纤维化中心,描述战斗对抗CF肺部疾病和科学在这场斗争的显著进步。
为什么是特殊的CF,个人兴趣?
吉利根:我方法学院50周年庆上,这是一个反思的时间。任何反射的时间必须包括四年的室友,莱昂。不知道我,莱昂是生活在借来的时间我见到他的时候,因为他有囊性纤维化。在1969年,平均寿命PwCF是14年。莱昂的梦想是毕业于圣十字,我们自豪地在1973年所做的那样。他四年后去世了。他的生活和经验与CF提供了灵感来源我的科学之旅,这一直持续到今天。
李:8岁时,我第一次听到这个词囊性纤维化。诊断了我哥哥的突然住院的原因。他3个月大,但他的这些话已经定义每一刻生活我这样。当时,我知道很少关于疾病或其影响,只是我父母害怕我哥哥CF可能意味着什么。我和他坐在通过无数的呼吸治疗,住院期间鼓励他,自始至终,收集希望的影响研究是对他的预后。12岁,有一天我决定成为一个研究的一部分,积极改变我弟弟的生命。
CF肺部疾病的病理生理学
气道上皮细胞作为至关重要的身体和外界之间的屏障,防止吸入粒子的吸收、化学品、过敏原和病原体。吸入材料被困在分泌粘液和删除从航空公司通过一个过程称为黏膜纤毛的清除(MCC)的能动的纤毛协调的方式击败颗粒移动的呼吸道。适当的水化的气道上皮和上覆黏液层是生产MCC的关键。
在雌性生殖道上皮离子通道基因编码,进行氯(Cl)和碳酸氢盐(HCO3)上皮细胞进入气道腔。水之前,这些分子,因此补水气道表层(ASL)和黏液层覆盖在气道上皮细胞。在CF,缺失或功能失调的雌性生殖道导致脱水美国手语和累积厚,MCC的粘液,不能运输。病原体被困在这些肺分泌物异常,导致慢性感染和炎症的持续。
负责慢性肺部感染的主要病原体在黏液状的CF患者铜绿假单胞菌(PA),随着一个个独立王国的CF气道。这些一个个独立王国是由革兰氏阴性杆菌包裹在多糖、海藻酸,聚集在生物膜。海藻酸给殖民地黏液状的外观。
黏液状的PA耐火MCC,吞噬作用抗菌治疗通常允许建立慢性感染,导致慢性炎症。结合原因逐渐损害肺架构,导致肺功能日益恶化。一段多年,这最终导致肺移植或死亡。其他重要的病原体中遇到慢性CF肺部感染包括金黄色葡萄球菌(特别是耐甲氧西林菌株),洋葱不过复杂,脓肿分枝杆菌复杂和来自烟曲霉。PwCF也经历急性呼吸道病毒感染,如呼吸道合胞体病毒RSV和流感,虽然慢性细菌感染病毒的影响是不太确定。有趣的是,COVID-19尚未PwCF发病率和死亡率的一个重要原因,轻微的疾病是常态。
CF肺部疾病的治疗
小分子雌性生殖道调节器
CF治疗的格局发生了急剧的变化与小分子雌性生殖道调节器的发展,解决疾病的根本原因的纠正蛋白质折叠,走私、函数或稳定。这导致改善MCC,限制慢性感染,特别是由于黏液状的PA。第一个雌性生殖道调制器,Kalydeco, 2012年被批准为PwCF携带至少一份G551D变体。Kalydeco是高效、拯救大约11%的肺function-measured迫使过期卷在一秒钟,或残。然而,只有CF ~ 4%的人口是有资格获得这种治疗,根据基因型标准最初建立。
下一个大突破发生在2015年,当Orkambi批准PwCF F508del变异的两个副本。F508del是最常见的雌性生殖道变体,这覆盖了大约50%的CF人口。然而,Orkambi效果低于Kalydeco,拯救只有~ 3%的肺功能临床试验在2017年。通过体外研究雌性生殖道功能,Kalydeco资格已扩大到包括23个相对罕见的雌性生殖道变异,延长调制器治疗另一个6%的人口。
然后在2018年,Symdeco批准,显示在Orkambi边际改善。Trikafta,终于在2019年,重磅炸弹药物被批准为PwCF携带至少一个F508del副本,最常见的变体覆盖~ CF人口的80%。此外,Trikafta是迄今为止最有效的雌性生殖道调制器发达,纠正~ 14%的肺功能试验。
总的来说,雌性生殖道调节器已非常成功的在延长寿命和提高生活质量的90% PwCF,但是发展中治疗剩下的10%已经被证明具有挑战性。这一组港口广泛的异常罕见的雌性生殖道变体。事实上,1200多个雌性生殖道变异是由全世界5个或更少的人。对于这些人,well-powered临床试验将永远不会成为可能。这组还包括雌性生殖道变异导致过早终止密码子,产生没有雌性生殖道蛋白质,因此,没有药物的目标。的领域转移注意力的罕见,未经处理的雌性生殖道的变异,它变得明显,延长所有PwCF需要改变治疗对药物设计和开发一种新的方法。
在雌性生殖道调节器,CF患者的护理目标的动员呼吸气道分泌物,根除细菌病原体和治疗肺急性加重。
动员气道分泌物
因为厚,粘液分泌物中发现CF航空是某些细菌的理想栖息地,铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌等,动员和清除气道分泌物一直是一个重要PwCF治疗。多年来,一个标准的治疗有一个家庭成员叩诊PwCF动员的背部和胸部厚,粘稠的粘液分泌物。一个更现代的方法治疗需要患者穿一个振荡背心,动员分泌物。胸部物理治疗后,病人通常使用喷雾器提供治疗包括DNAse和食盐水降低粘液粘稠,更多的水,容易咳出痰。
铜绿假单胞菌的抗菌根除
防止慢性PA感染,根除治疗使用雾化抗菌素已成为标准治疗在CF患者中,与妥布霉素最常用抗菌素。然而,根除有点用词不当,因为这种策略的主要目标是延缓慢性感染的发病。铜绿假单胞菌的感染率下降PwCF表明这种方法,随着遗传修饰符,推迟了感染的建立。
治疗肺恶化
长度和PwCF的生活质量是基于肺恶化的频率。它是一种急性的表现慢性肺部感染特点是发热;增加咳嗽、痰液生产和呼吸速率;减肥和呼吸功能下降,以肺量测定法。频繁发作的人往往更频繁的住院,一个贫穷的生活质量和寿命较短。发作通常是用两个或三个静脉注射(IV)抗菌素治疗14天。这种治疗不“治愈”感染。而是减少临床症状和肺功能可能恢复一些。然而一旦建立慢性感染,损伤肺架构是无情的,最终导致肺移植或死亡,几年甚至几十年的时间。
什么时候会有治愈CF肺病吗?
雌性生殖道的检测基因在1989年提出希望基因治疗可以成功地扭转这种基因的遗传缺陷。1995年概念证明临床试验的正常雌性生殖道的基因转移到鼻腔上皮细胞利用腺病毒载体是不成功的。多次试验后没有显示显著的成功。
双肺移植是一个经过验证的“治愈”CF肺部疾病。第一次做广泛在1990年代,CF移植受者的平均预期寿命稳步增加,到2018年达到9.5年。然而,2021年美国CF患者注册报告,肺移植的并发症是仅次于慢性肺部感染死亡原因。广泛的可用性的三重雌性生殖道调节器,CF肺移植的数量急剧下降。显然雌性生殖道调节器比CF被认为是更好的选择肺大多数PwCF移植的护理。
成功的高效的雌性生殖道调节器强调纠正CF的根本原因的重要性。虽然调节器在蛋白质水平,长期治疗需要看上游纠正DNA水平上的遗传缺陷。从理论上讲,这可以通过三种方法之一:
- 体内的编辑CFTR突变检测序列(即。,基因编辑)。
- 交付和集成正常雌性生殖道的序列,(即。基因治疗)。
- 交付和集成细胞携带正常雌性生殖道序列(即。细胞疗法)。
三种方法所面临的最大障碍是交付。
气道上皮细胞是一个至关重要的保护作用通过保持外国粒子的人体。不幸的是,这些机制无法区分有害的吸入颗粒和那些治疗。因此,气道粘液和MCC代表基因编辑的主要障碍有效交付,基因疗法或细胞疗法向量。方法来克服安全气道上皮屏障,暂时必须开发成功的基因修正或更换。
李:自2001年我弟弟的诊断,CF的预期寿命增加了近20年。这个进步可以归功于更好的气道间隙技术的发展,抗生素治疗和高效的雌性生殖道调节器。后者要求特定的识别。Trikafta无疑改变了我哥哥的生活轨迹。虽然故事像他是庆祝的理由,发人深省的现实情况是,许多PwCF疗法仍在等待他们的突破。他们继续打击CF和最近的突破提供的希望激励着我和许多其他人继续努力治愈CF。
