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驱动器大肠癌基因p16,正在成为一个潜在的治疗目标

基因p16驱动器大肠癌新兴作为潜在的治疗目标
工程p16epimutation概括关键特性的与年龄有关的表观遗传沉默。一个 p16DNA甲基化概要文件在独联体mef后连续使(p)的示意图p16启动子的独联体有效等位基因敲入CpG地图显示。B动力学p16启动子甲基化和mRNA表达ctr-MEF和独联体mef。甲基化水平平均从论文认定814 bp−−相对于TSS 589个基点。请注意,独联体mef细胞增长超过25通道;相比之下,控制(ctr-MEF)进入增长逮捕8通道(p8)通过p16老年病。的p16基因表达是相对的β-actin。 CUCSC基因组浏览器追踪显示的DNA甲基化状态p16,p19,p15INK4 / ARF轨迹4号染色体上。染色体坐标标注在上面。在ctr-MEF WGBS跟踪显示DNA甲基化分析(第七页)和cis-MEF (p10)。每个栏代表的高度甲基化水平的个体CpG在0和1之间(100%)。发起人的角度的箭头表示,敲入位置是由星号表示。D的比较p16启动子甲基化在独联体mef Ad-Cre前后调节独联体有效切除与增加剂量的DAC。通道数量的文化独联体mef p23。E并排比较p16表达独联体mef在同等条件下(D)。(D)和(E),数据显示为均值±SEM与单个值从三个独立的实验。P值是由单向方差分析测试。FdCas9-SunTagTET1-mediated针对性的脱甲基的p16独联体mef。p16-gRNA表明GFP-positive细胞治疗p16特殊技能gRNA将启动子区域从792 bp−−相对于TSS 769个基点。没有针对性的脱甲基Ctr表明GFP-negative细胞。数据显示从三个独立的实验。G有针对性的促进剂脱甲基作用导致p16基因激活。通道数量的文化独联体mef p23。P值是由小动物——一张长有学生的决定t以及。信贷:实验和临床癌症研究杂志》上(2023)。DOI: 10.1186 / s13046 - 023 - 02689 - y

大肠癌是最常见的第四和第二致命癌症。结直肠癌发展不是很好理解,但贝勒医学院的研究员领导的研究小组报道吗实验和临床癌症研究杂志》上沉默基因p16,尽管DNA本身不会改变,可以推动结直肠癌发展在动物模型。

研究人员还透露一个策略,减少了和改善生存在肿瘤的老鼠,打开新的可能性为未来的靶向治疗患者p16基因改变。

多年的研究表明,人类大肠癌发生在步骤,“兰兰沈博士说通讯作者pediatrics-nutrition教授丹•邓肯L综合癌症中心的成员贝勒。ob体育开户网址

“首先,基因变异导致良性息肉的形成,小细胞团在结肠内壁。然后,第二个基因变化驱动成为恶性或良性息肉癌变的增长。这个过程并没有因为学习,直到现在,我们没有一个重现了人类癌症。”

在这项研究中,沈实验室和他的同事们研发了第一动物模型的结直肠癌模仿人类的发展过程。使用这个模型,研究小组调查了一个特定的变化在第二基因称为p16在结直肠癌生长及其效果。

通常,p16基因抑制肿瘤的生长,但随着年龄的增长,p16是沉默。老化是最强的结直肠癌的风险因素。沉默p16是经常发现在,这可能解释了为什么比起年轻人来说,这种类型的癌症。

在本例中,p16不是沉默突变的基因的DNA序列本身,而是由一个不同的过程称为epimutation。表突变是化学修改,如添加或删除一个甲基化工集团的基因。这个化学改性或甲基化就像一个开关,关闭p16当添加一个并把它的甲基。从治疗的角度来看,这是很重要的,因为不同的突变难以扭转,表突变本质上是可逆的。

“我们的动物模型是第一个包括一个叫做Apc基因突变可以发起一个良性肿瘤的生长,和一个表观遗传变化,p16基因甲基化,“沈说。“我们进行的长期生存和显微镜分析肿瘤的发展和进展,发现老鼠携带结合Apc突变和p16 epimutation明显缩短生存与Apc突变相比,增加了肿瘤的生长。”

有趣的是,结直肠肿瘤的基因p16关闭生长微环境,抑制对肿瘤的免疫反应,有利于肿瘤生长。这些观察促使研究人员测试这些肿瘤的综合治疗。

“我们联合药物,抑制DNA甲基化的基因p16,把它,用另一种药物,可去除的抑制,让它攻击肿瘤,”他说。“联合药物治疗更有效的改善比每种药物单独在肿瘤小鼠生存。”

研究表明,人类结肠直肠癌有许多DNA甲基化改变,但这些修改的贡献肿瘤启动和维护是一个重要的未满足的需求。

“我们寻求更好地理解表突变的机制经常观察到导致癌症发展和进展,”他说。“我们的动物模型是一个有价值的实验室工具来研究这些机制和筛选潜在治疗后可以开发成治疗病人。”

更多信息:李阳et al,功能描述的年龄相关性p16 epimutation揭示生物司机和结直肠癌治疗目标,实验和临床癌症研究杂志》上(2023)。DOI: 10.1186 / s13046 - 023 - 02689 - y

引用:基因p16,结直肠癌,正在成为一个潜在的治疗目标(2023年5月10日)2023年7月8日从//www.puressens.com/news/2023-05-gene-p16-colorectal-cancer-emerging.html获取
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